小三阳，肝功能异常。抗病毒（期间也一直在服用天晴甘平）后转氨酶又比抗病毒前升高了是怎么回事呢？

“大三阳”和“小三阳”是在进行乙肝血液检查时，根据三种抗原、抗体结果的不同提出的两种俗称。
“大三阳”一般指乙肝表面抗原、乙肝e抗原、乙肝核心抗体三项指标阳性，提示病毒复制水平较高，传染性较强；
“小三阳”则是指乙肝表面抗原、乙肝e抗体、乙肝核心抗体这三项指标阳性。

在一般人观念里，“大三阳”比“小三阳”病情更重，预后更差，但其实，两者的区别只是血液中HBV-DNA的含量大小。临床上确定肝炎的存在，主要还得看肝脏是否受到损伤，也就是说，是否出现了持续的转氨酶异常，有无可监测的肝硬化、肝衰竭趋势。
“小三阳”且血液中DNA呈阳性的患者，较“大三阳”、但DNA阳性、肝功能正常的患者危害更大。当然，这基于“小三阳”患者已出现肝损伤的前提下。也就是说，若患者是处于病毒性肝炎发病状态的人群，而非健康携带者时，“小三阳”是一个比“大三阳”更可怕的状态。

乙肝病毒其实对肝细胞无损害?
肝细胞在上述过程中被破坏后，细胞里的酶就会释放到血液中，所以在查肝功能时，就会出现患者血液中转氨酶（主要是谷丙转氨酶和谷草转氨酶）水平升高的情况。
出现这样的情况后，机体会开始修复肝脏组织，但免疫系统又不断损伤，所以就出现了不断损伤、不断修复的过程，这其实就是肝纤维化的过程。
这就像刀片划伤皮肤后会流血，然后身体结疤修复，肝脏也是如此，也会结疤而出现疤痕。
虽然开始时疤痕并不会影响肝脏的结构，但长年累月不断损伤和修复，就会使肝脏布满疤痕，严重影响到肝脏的结构。
一旦肝脏的结构发生变化，患者就进入了肝硬化阶段。所以，肝硬化其实是在长期慢性损伤的基础上发展而来的。

乙型肝炎病毒（HBV）感染可引起急、慢性肝病，也可能进展为肝硬化、肝细胞癌等疾病[1,2]。由于感染的肝细胞核中存在共价闭合的环状DNA（cccDNA），慢性乙型肝炎无法完全根治。cccDNA定量因侵入性、缺乏标准化检测方法等局限，而乙肝核心相关抗原（HBcrAg）作为CHB的疾病监测和预后的替代标志物，可反映肝内病毒复制活性。

血清或肝内HBV DNA水平
HBcrAg浓度随着肝内HBV DNA水平变化而改变，且两者具有良好的相关性，也能直接反映血清HBV DNA浓度，与HBeAg状态无关。

肝内cccDNA水平
研究发现，血清HBcrAg水平与血清HBV DNA和肝内cccDNA水平均的相关性均良好。78%的接受抗病毒治疗的患者经常无法检测到血清HBV DNA，却可检测到血清HBcrAg，因此，血清HBcrAg可作为评估肝内cccD-NA水平的病毒学标志物[9]。有团队建立了FBS-cres评分公式[3.1686-(0.0148×FBS)+(0.1982×HBcrAg)+(0.0008168×HBeAg)+(0.1761×log10 HB-sAg）]预测CHB患者中cccDNA水平，该公式通过对未经核苷酸类似物（NA）治疗的患者的多元分析，FBS-cres得分显示HBcrAg与cccDNA水平之间存在相关性，证实了其预测的准确性。

乙肝表面抗原
2014年的一项研究中发现HB-sAg-HQ水平、HBV DNA、HBsAg和HBcrAg水平之间存在很强的相关性（P<0.001）。血清HBcrAg水平与血清HBV-DNA和HBsAg水平也显著相关（P<0.001)，这些结果表明HBcrAg与HBsAg-HQ的相关性比传统的HBsAg检测更为敏感。

乙肝病毒RNA
前基因组RNA(pgRNA）作为HBV DNA聚合酶的模板，并介导病毒的持续复制。一些子代DNA被组装在内质网中形成完整的病毒并由肝细胞分泌。有研究团队相继证实，血清HBcrAg与肝内cccDNA的相关性均优于血清HBV RNA和HBsAg间相关性，且与HBeAg状况无关。

乙肝病毒基因缺失
由于HBV基因组preS1/S2区域存在与CHB的进展相关的缺失，对preS定量分析可能会加深对CHB进展的了解。有研究团队对90例未接受抗病毒治疗的CHB患者HBV的preS1/S2区域进行了深度测序，并剔除了受病毒标记影响的区域。对每位CHB患者的缺失区域频率分析表明，缺失区域最常见于preS2密码子132-141，其起始密码子突变与缺失显著相关于血清HBcrAg水平，提示preS密码子132-141的缺失对临床特征和病毒标志物有重要影响。

慢性感染不同阶段的HBcrAg
有研究团队发现，在HBeAg血清转化前，活性复制组的HBcrAg水平低于非活性复制组，而两组间HBV DNA水平相似；
在HBeAg血清转化后，非活性复制组HBV DNA和HBcrAg均水平显著降低，而在活性复制组中两种指标均没有变化或略有下降，说明HBcrAg水平可能有助于HBeAg血清转化，提示血清HBcrAg也可以作为CHB的疾病监测和临床结果预测标记物。

HBeAg血清转化的预测
有研究团队发现，相对于未经抗病毒治疗的HBeAg阴性患者，HBeAg阳性患者的血清HBcrAg水平显著升高，且与血清HBV DNA、pgRNA和肝内HBV DNA、cccDNA水平以及转录活性相关。
较高水平的HBcrAg与血清HBV DNA、肝内HBV DNA、pgRNA、cccDNA转录活性以及纤维化和坏死性炎症相关。对于HBeAg阴性患者，无活性携带者阶段的HBcrAg水平显着低于活性阶段，这与坏死性炎症和纤维化有关。

与HCC的关系
研究证实，HBcrAg对HCC复发有预测价值。在1031例未经NA治疗的CHB患者随访期间有78位患者（7.6%）发展为HCC。使用Cox比例风险模型对HBV基因型状态、HBV DNA水平、HBcrAg水平、HBeAg状态和基础核心启动子（BCP）状态进行多因素分析，结果显示HBcrAg大于2.9 log U/ml和基础核心启动子（BCP）突变与HCC发生相关，且对未经治疗的CHB患者的HCC进展预测能力优于HBV DNA。

另有发现，血清HBcrAg可监测肝癌中的cccDNA，可能是肝癌患者预后的良好指标。
89例HCC患者肝脏标本的HBcrAg和HBV DNA均与患者的cccDNA相关，HBcrAg水平为4.0 log U/ml时，可识别出中等病毒载量的HCC高危患者。
NA治疗可降低CHB患者HCC发生风险，但不能完全消除。接受NA治疗两年以上的109例CHB患者的HBcrAg可作为肝癌发展的独立危险因素（HR,3.53)。接受NA治疗的76例CHB患者血清HBV-DNA虽已检测不到，但肝癌患者HBcrAg基线水平（治疗前）明显高于对照组。

另外，治疗前HBcrAg大于4.67 log U/ml可独立预测HCC发生率。治疗后，HBcrAg大于3.89 log U/ml时，预测肝癌的优势比为3.27，而非肝硬化患者HBcrAg大于3.90 log U/ml时，预测肝癌优势比为5.95。因此，血清HBcrAg水平可能是CHB患者的肝癌发生风险及术后复发的有效预测指标。