急性髓系白血病的新兴疗法
2015-04-22
来源：医脉通
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随着分子诊断和新疗法的出现，急性髓系白血病（AML）的治疗进入一个新时代。莫菲特癌症中心的血液和骨髓移植副主席Hugo F.Fernandez博士在The ASCO Post中讲述了他怎样治疗AML患者。
细胞遗传学和分子学研究
您能提供一些现在治疗AML的主要要求吗？
在2014年，我们需要知道细胞遗传学分子学研究的结果，所有AML患者都应进行这些检测。长期以来，细胞遗传学是一种标准诊断检测，而且我们将细胞遗传谱分为“好（有利），坏（中等），差（不利）”谱。轻度风险谱的患者10年的总生存率为55%-81%，中度风险谱的患者为22%-39%，不利谱的患者为≤10%。
但是现在我们知道，各种突变也能反映预后。分子学研究允许我们将患者重新分类，这对于一段时间后更加精确的选择优化方案非常重要。这些新的分子检测很重要，而且在学术中心和商业实验室是现成的。
东部肿瘤协作组（ECOG）的Patel等人对1900名患者的18个基因进行了突变分析，发现更广泛的突变分析可以更好地将AML患者分为不同预后组。这一分析将患者分为3个不同预后的亚组：轻度突变风险组（3年总生存率，85%），重度风险组（3年总生存率，13%）和中度风险组（3年总生存率，42%）。
突变和细胞遗传学整合分析将中度风险患者比例从63%降至35%。轻度风险组从19%增加至26%，重度风险组从18%增加至39%。
关键突变
和预后相关的关键突变是什么？
对于细胞遗传学正常的患者，两种异常预示患者可能预后良好：只有NPM1突变或单一性CEBPA等位基因突变。另一方面，核结合因子白血病的c-KIT突变预示中度风险疾病。
预后差与FLT3-ITD突变相关，大约发生于三分之一的患者。FLT3通常表达于造血细胞中，控制早期祖细胞的增殖。当发生突变时，FLT3结构性激活白血病细胞以使它无限生长。
Patel等人的研究中，FLT3的作用很明显。试验表明，对于中度风险AML患者，如果不考虑其它突变，FLT3-ITD突变与预后差相关。对于野生型FLT3患者，一些附加突变（DNMT3A, PHF6,ASXL1, MLL, RAS, WT1和TP53）的存在预示预后差。但是，这些突变不常见，需要进一步研究。
初始疗法
治疗AML的初始疗法是什么？
AML需要侵袭性治疗。大多数患者经常规疗法治疗会复发，因此患者只进行诱导疗法是不够的；他们还需要进行巩固疗法。达到完全缓解会影响患者的疾病进程。轻度风险的患者通常预后良好，而且可以经标准化疗法治疗。中度和重度风险基因型患者需要更加侵袭性的疗法。
FLT3阳性患者接受更好的疗法是很重要的，虽然没有口服疗法，但是我们认为在不久的将来会改变。一项关于索拉非尼的II期研究显示其治疗FLT3-ITD患者效果良好，而且这是用于这一疾病的唯一药物。一项随机III期试验在常规疗法中加入研究性酪氨酸激酶抑制剂米哚妥林，目前正在等待其结果。
可能有其它的酪氨酸激酶抑制剂更加直接的靶向ELT3，但是这是否是一件好事尚不清楚。至少现在我们证实ELT3抑制可以对这些患者的预后产生积极影响。
诱导疗法
您使用的诱导疗法是什么？
这些患者必须使用大剂量氨茴环霉素。AML患者不能从小剂量疗法中获益。较大剂量的去甲氧基柔红霉素和柔红霉素是对等的。如果患者疾病太严重以至于不能接受这一疗法，可以寻找替代疗法，但是必须是侵袭式的！

延迟移植
是否可以将干细胞移植延迟至二次缓解？
尽管大多数成人AML患者经化疗可达到缓解，但是很多患者仍会复发。通常，推荐方案为延迟移植至患者复发并达到二次缓解。我们不应以二次缓解谬论——认为我们可以在患者二次缓解后进行移植——来指导治疗。
记住大多数患者会复发，而且不能保证可以达到二次缓解。如果患者在12个月内复发，达到二次缓解的几率为15%。如果超过12个月，其几率增加至30%-40%，但是这一几率仍然不大。首次缓解后进行移植，尤其是中危或高危疾病患者，通常会获益。
FLT3突变患者首选异体移植。化疗法和自体移植对患者都无益。异体移植是平衡疗效的唯一疗法。

新兴疗法
治疗AML前景较好的新兴疗法是什么？
合作小组试验正在评估新药治疗高危患者的疗效。对于核结合因子白血病患者，我们正在评估达沙替尼联合大剂量柔红霉素的疗效。对于FLT-3阳性患者，我们正在考虑索拉非尼加7+3化疗法（连续静脉注射阿糖胞苷7天，静脉注射蒽环霉素3天）。另一项试验正在比较大剂量柔红霉素和大剂量去甲氧基柔红霉素加或不加伏立诺他的疗效。我们还评估了早期异体移植对高危患者的影响。
未来AML的诱导和巩固疗法都是侵袭性的。目前正在发掘分子靶向疗法，靶向疗法有希望改善这一致命疾病的缓解率和总生存率。