“无药”控制HIV|“生物导弹”锁定HIV:停药一年零反弹，治愈之路迎来新突破
特别说明
这不是关于疾病治疗或健康管理的文本：叙述中，我小心翼翼地避免给出任何具体的建议，包括诊断、用药、治疗以及如何改善生活方式——这是每位了解患者具体病情，知识储备丰富的医生才能做出的指导（关于疾病，健康——请咨询医生)
锐意人生只是公开日记，仅仅是关于疾病的记录，仅仅是关于逻辑的思考，感谢历史上无数科学头脑艰苦而杰出的工作，感谢这些科学研究，我们不必在黑暗中茫然地等待和祈祷。
|不完美的ART：束缚生活质量在充满病原体的世界生活，没有两把刷子显然是不行的，为此，几乎所有生物都“内置”免疫系统，即使细菌也不例外——大名鼎鼎的Crispr-Cas9（基因编辑）就来自它们的“免疫系统”。人类等脊椎动物则在固有免疫系统之外，另有相对强大的适应性免疫——当病原体感染突破固有免疫系统的抵御，并产生足够的抗原时，适应性免疫应答将被启动，在感染局部的淋巴组织中，固有免疫应答阶段活化的DC提呈的抗原能激发适应性免疫应答：ILC所调控的固有免疫系统发挥抵御病原体所争取到的数天时间内，适应性免疫应答逐渐被活化，T细胞和B细胞经历克隆扩增及分化，分别转变为抗原特异性T细胞和产生抗体的B细胞。在感染发生数天后，抗原特异性T细胞和抗体进入血液系统并到达感染部分。
此后，抗原特异性的固有免疫效应机制能更加精准地清除病原体，使得适应性免疫应答的作用更为强大。
适应性免疫与固有免疫配合的天衣无缝，人类几乎不会被任何感染性疾病“击败”，总有特定的免疫相关基因对特定疾病极具优势，HIV也不例外。
自发控制者(包括精英控制者)、广谱中和抗体、HLA保护性等位基因等与免疫有关的因素，皆是应对HIV挑战的有力武器！然而，ART的出现某种程度使得人们忽视了本真——保护我们的，不是药物，而是免疫系统，是我们自己！（免疫即自身）
|回归“自然”：不仅是摆脱药物束缚的倒计时，更是人类向功能性治愈迈出的关键一步！
几十年来，HIV感染者/AIDS患者靠每日定时吞药求生，但药物副作用、病毒耐药性、经济负担如同三座大山，更棘手的是——病毒潜伏在"储存库"中，停药几乎注定反弹！
ART固有的缺陷（参考日记：RIPTAC：超越蛋白降解！重塑HIV治愈新希望）即使依从性良好，病毒反弹与低病毒血症仍然存在，某种程度而言，药物并不能挽救已经受损的免疫——损伤持续累积。
既然抗病毒治疗无法清除的“病毒储存库”——路不通就转弯：研究团队另辟蹊径：把抗体变成体内的“常驻军”。
|基因快递送货上门：让抗体在体内自动生产
科学家将抗体基因装入腺相关病毒（AAV）载体，这种“生物导弹”能精准“感染”肌肉细胞，建立“抗体生产线”，更绝的是，这类载体：
✅ 自带GPS导航（靶向肌肉长效表达）
✅ 躲避免疫排查（仅引发微弱抗药抗体反应）
✅ 持续供货超2年（中位抗体浓度稳定在30μg/mL）
实验数据显示，接受AAV治疗的猴子停药后：
➤ 实现“超长待机”：血浆病毒载量<15拷贝/毫升超1年（对照组2周全反弹）
➤ 病毒多样性暴跌：反弹病毒克隆数从数百骤降至1-2个
➤ 抗体逃逸被压制：Env基因突变频率降低90%
科学家们精选的两种“病毒克星”——抗体ITS61.01与ITS103.01，前者专攻HIV包膜“聚糖”，后者直击病毒入侵的CD4钥匙孔（CD4结合位点），双管齐下锁死病毒命门！（大多数抗原鸡尾酒配方）
|抗体：不只是中和！（优点与创新）
HIV疫苗相关研究早已“人尽皆知”，受限于报道深度和知识储备，其深度机理仍显得“高深莫测”，实际上人们“预期”的广谱中和抗体本就不是“正常”抗体，其HCDR3长度远远超过大多数抗体——不考虑同源抗原、抗抗体等更复杂的因素，单单诱导“异常”抗体，难度就已是“地狱级”……失败多如牛毛，“适度”成功仅RV144（30%保护率）——仅有的成功还不是来自于广谱中和抗体，“阻挡”病毒的其实是非中和抗体联动固有免疫。
来自于适应性免疫的抗体实际上并不会“孤立”，它可以通过恒定区“召唤”友军，来自固有免疫的NK细胞，巨噬细胞、中性粒细胞以及补体等皆可响应召唤，从而对抗体标记的目标实施精准“轰炸”。
参考日记链接：
HIV广谱中和抗体：不给糖，就毁感染细胞
暗战时刻|清除HIV“储存库”：NK细胞篇
来源：Science Immunology 28 Feb 2025 Vol 10, Issue 104
|“原创”困难，那就“抄作业”
既然“原创”困难，那就抄袭吧！（向“自媒体”们“致敬”）
科学家们直接合成制造抗体的“蓝本”，以腺相关病毒（AAV）作为载体，给药后，即刻持久的表达抗体：通过腺相关病毒（AAV）递送自然产生的抗体，可以在大多数动物中实现持久的抗体表达，且抗药物抗体（ADA）反应最小。
持续表达的抗体驱动了有效的病毒控制：在停止抗逆转录病毒治疗（ART）后，接受AAV递送Env特异性抗体的动物中有超过一年的时间，血浆病毒载量保持在检测限以下。
更重要的是，抗体介导的免疫联动有利于病毒库的控制：研究结果表明，AAV递送的抗体显著减少了反弹病毒克隆型的多样性，从而限制了病毒库的大小。
Tips：ADA，即抗药抗体，由于导入的抗体并非来自于宿主，哪怕同源，它仍有较小的概率引发免疫反应，即产生针对光谱中和抗体的抗体（抗药抗体），人类使用的某些抗体药物也是如此。
|治愈艾滋病还有多远？不足与反思待破解
逃逸突变的出现：尽管抗体表达水平较高，但在一些动物中出现了对ITS103.01具有抗性的Env突变，表明强效的中和活性可能是抗体介导的病毒控制的关键因素。
抗药物抗体（ADA）的影响：尽管大多数动物对AAV递送的抗体表现出低水平的ADA反应，但仍有少数动物（如r17058）引发了强烈的ADA反应，影响了抗体的表达。
抗体表达的变异性：不同动物之间的初始抗体浓度差异较大，这可能反映了AAV转导和转基因表达在肌肉细胞中的效率差异。
非反弹动物的病毒库：即使在停止ART后两年多的时间里，部分动物的血浆病毒载量保持在检测限以下，但这些动物仍携有反弹能力的前病毒。
|曙光在前：未来治疗场景畅想
长效药物已经来临，它减少了药物对生活的束缚，但仍有许多不足，比如失败常与耐药关联，同时价格也是一个巨大的制约——
抗体药物的工程化改造和生产早已成熟，不同的抗体组合也有利于降低专利对价格的制约，同时，来自于天然的抗体，使得“毒性”成为陌生词，而抗体与免疫系统的联动更会产生有益的相加/协同效应，哪怕不能“治愈”，储存库的降低也可以由时间乘数显著放大！——越早接受抗体/免疫治疗，越有可能接近最佳临床结局——想象未来的某天：走进诊所，打一针，体内自动生成抗体大军，从此无需每日服药，靠自体免疫压制病毒，甚至实现功能性治愈……
未来已来，这一天，或许已不再遥远。
|关键问题及回答
问题1：在实验设计中，为什么选择了特定的恒河猴抗体ITS61.01和ITS103.01，以及对照抗体17-HD9？
实验中选择了两种针对SIV包膜糖蛋白（Env）的恒河猴抗体ITS61.01和ITS103.01，以及一个对照抗体17-HD9。这些抗体的选择基于它们在体外实验中展示出的强大中和和抗体依赖性细胞毒性（ADCC）活性：ITS61.01针对聚糖，ITS103.01针对CD4结合位点，彼此互补。
此外，两种抗体都能有效地诱导ADCC。
问题2：在实验结果中，为什么接受Env抗体的动物中有四只在一年以上时间内病毒载量保持在<15 RNA拷贝/毫升？
接受Env抗体的动物中有四只在一年以上时间内病毒载量保持在<15 RNA拷贝/毫升，这表明这些动物体内的Env特异性抗体能够持续表达，并且具有强大的抗病毒活性。具体原因可能包括：
动物体内抗体的浓度较高，能够持续中和病毒；
抗体能够诱导有效的ADCC反应，清除被感染的细胞；
抗体的表达水平足够高，能够在病毒反弹时及时补充，抑制病毒复制。
此外，这些动物可能没有引发强烈的抗药物抗体（ADA）反应，从而保持了抗体的有效性。
问题3：在反弹的动物中，检测到Env蛋白的高频替换，这些替换对病毒的中和和ADCC活性有何影响？
在反弹的动物中，检测到Env蛋白的高频突变，这些突变导致对中和活性丧失，抗不不能标记时ADCC活性亦丧失。
耐药突变的产生也表明，抗体对病毒施加了巨大选择压力，使病毒通过突变逃避抗体，我们仍不能低估病毒的“进化”能力。(未来的抗病毒策略的新挑战）
📌锐评
登于著名期刊Science子刊Science Imunology的研究颠覆了“艾滋必终身服药”的认知范式：当前，AI已使得事实记忆无足轻重，人们可以将有限的注意力用于思考，深度思考，“灵光”闪现的时刻一定会越来越多，与此同时，基因疗法、抗体工程、医药工业乃至于医疗行业都深度受益于AI驱动，当基因疗法撞上抗体工程，治愈的梦想已越发接近，而你我，都是这场医学革命的见证者。
🌟转发扩散：为人类攻克HIV注入一剂强心针，也让更多人重燃希望！
特别说明
这不是关于疾病治疗或健康管理的文本：叙述中，我小心翼翼地避免给出任何具体的建议，包括诊断、用药、治疗以及如何改善生活方式——这是每位了解患者具体病情，知识储备丰富的医生才能做出的指导（关于疾病，健康——请咨询医生)
锐意人生只是公开日记，仅仅是关于疾病的记录，仅仅是关于逻辑的思考，感谢历史上无数科学头脑艰苦而杰出的工作，感谢这些科学研究，我们不必在黑暗中茫然地等待和祈祷。
|不完美的ART：束缚生活质量在充满病原体的世界生活，没有两把刷子显然是不行的，为此，几乎所有生物都“内置”免疫系统，即使细菌也不例外——大名鼎鼎的Crispr-Cas9（基因编辑）就来自它们的“免疫系统”。人类等脊椎动物则在固有免疫系统之外，另有相对强大的适应性免疫——当病原体感染突破固有免疫系统的抵御，并产生足够的抗原时，适应性免疫应答将被启动，在感染局部的淋巴组织中，固有免疫应答阶段活化的DC提呈的抗原能激发适应性免疫应答：ILC所调控的固有免疫系统发挥抵御病原体所争取到的数天时间内，适应性免疫应答逐渐被活化，T细胞和B细胞经历克隆扩增及分化，分别转变为抗原特异性T细胞和产生抗体的B细胞。在感染发生数天后，抗原特异性T细胞和抗体进入血液系统并到达感染部分。
此后，抗原特异性的固有免疫效应机制能更加精准地清除病原体，使得适应性免疫应答的作用更为强大。
适应性免疫与固有免疫配合的天衣无缝，人类几乎不会被任何感染性疾病“击败”，总有特定的免疫相关基因对特定疾病极具优势，HIV也不例外。
自发控制者(包括精英控制者)、广谱中和抗体、HLA保护性等位基因等与免疫有关的因素，皆是应对HIV挑战的有力武器！然而，ART的出现某种程度使得人们忽视了本真——保护我们的，不是药物，而是免疫系统，是我们自己！（免疫即自身）
|回归“自然”：不仅是摆脱药物束缚的倒计时，更是人类向功能性治愈迈出的关键一步！
几十年来，HIV感染者/AIDS患者靠每日定时吞药求生，但药物副作用、病毒耐药性、经济负担如同三座大山，更棘手的是——病毒潜伏在"储存库"中，停药几乎注定反弹！
ART固有的缺陷（参考日记：RIPTAC：超越蛋白降解！重塑HIV治愈新希望）即使依从性良好，病毒反弹与低病毒血症仍然存在，某种程度而言，药物并不能挽救已经受损的免疫——损伤持续累积。
既然抗病毒治疗无法清除的“病毒储存库”——路不通就转弯：研究团队另辟蹊径：把抗体变成体内的“常驻军”。
|基因快递送货上门：让抗体在体内自动生产
科学家将抗体基因装入腺相关病毒（AAV）载体，这种“生物导弹”能精准“感染”肌肉细胞，建立“抗体生产线”，更绝的是，这类载体：
✅ 自带GPS导航（靶向肌肉长效表达）
✅ 躲避免疫排查（仅引发微弱抗药抗体反应）
✅ 持续供货超2年（中位抗体浓度稳定在30μg/mL）
实验数据显示，接受AAV治疗的猴子停药后：
➤ 实现“超长待机”：血浆病毒载量<15拷贝/毫升超1年（对照组2周全反弹）
➤ 病毒多样性暴跌：反弹病毒克隆数从数百骤降至1-2个
➤ 抗体逃逸被压制：Env基因突变频率降低90%
科学家们精选的两种“病毒克星”——抗体ITS61.01与ITS103.01，前者专攻HIV包膜“聚糖”，后者直击病毒入侵的CD4钥匙孔（CD4结合位点），双管齐下锁死病毒命门！（大多数抗原鸡尾酒配方）
|抗体：不只是中和！（优点与创新）
HIV疫苗相关研究早已“人尽皆知”，受限于报道深度和知识储备，其深度机理仍显得“高深莫测”，实际上人们“预期”的广谱中和抗体本就不是“正常”抗体，其HCDR3长度远远超过大多数抗体——不考虑同源抗原、抗抗体等更复杂的因素，单单诱导“异常”抗体，难度就已是“地狱级”……失败多如牛毛，“适度”成功仅RV144（30%保护率）——仅有的成功还不是来自于广谱中和抗体，“阻挡”病毒的其实是非中和抗体联动固有免疫。
来自于适应性免疫的抗体实际上并不会“孤立”，它可以通过恒定区“召唤”友军，来自固有免疫的NK细胞，巨噬细胞、中性粒细胞以及补体等皆可响应召唤，从而对抗体标记的目标实施精准“轰炸”。
参考日记链接：
HIV广谱中和抗体：不给糖，就毁感染细胞
暗战时刻|清除HIV“储存库”：NK细胞篇
来源：Science Immunology 28 Feb 2025 Vol 10, Issue 104
|“原创”困难，那就“抄作业”
既然“原创”困难，那就抄袭吧！（向“自媒体”们“致敬”）
科学家们直接合成制造抗体的“蓝本”，以腺相关病毒（AAV）作为载体，给药后，即刻持久的表达抗体：通过腺相关病毒（AAV）递送自然产生的抗体，可以在大多数动物中实现持久的抗体表达，且抗药物抗体（ADA）反应最小。
持续表达的抗体驱动了有效的病毒控制：在停止抗逆转录病毒治疗（ART）后，接受AAV递送Env特异性抗体的动物中有超过一年的时间，血浆病毒载量保持在检测限以下。
更重要的是，抗体介导的免疫联动有利于病毒库的控制：研究结果表明，AAV递送的抗体显著减少了反弹病毒克隆型的多样性，从而限制了病毒库的大小。
Tips：ADA，即抗药抗体，由于导入的抗体并非来自于宿主，哪怕同源，它仍有较小的概率引发免疫反应，即产生针对光谱中和抗体的抗体（抗药抗体），人类使用的某些抗体药物也是如此。
|治愈艾滋病还有多远？不足与反思待破解
逃逸突变的出现：尽管抗体表达水平较高，但在一些动物中出现了对ITS103.01具有抗性的Env突变，表明强效的中和活性可能是抗体介导的病毒控制的关键因素。
抗药物抗体（ADA）的影响：尽管大多数动物对AAV递送的抗体表现出低水平的ADA反应，但仍有少数动物（如r17058）引发了强烈的ADA反应，影响了抗体的表达。
抗体表达的变异性：不同动物之间的初始抗体浓度差异较大，这可能反映了AAV转导和转基因表达在肌肉细胞中的效率差异。
非反弹动物的病毒库：即使在停止ART后两年多的时间里，部分动物的血浆病毒载量保持在检测限以下，但这些动物仍携有反弹能力的前病毒。
|曙光在前：未来治疗场景畅想
长效药物已经来临，它减少了药物对生活的束缚，但仍有许多不足，比如失败常与耐药关联，同时价格也是一个巨大的制约——
抗体药物的工程化改造和生产早已成熟，不同的抗体组合也有利于降低专利对价格的制约，同时，来自于天然的抗体，使得“毒性”成为陌生词，而抗体与免疫系统的联动更会产生有益的相加/协同效应，哪怕不能“治愈”，储存库的降低也可以由时间乘数显著放大！——越早接受抗体/免疫治疗，越有可能接近最佳临床结局——想象未来的某天：走进诊所，打一针，体内自动生成抗体大军，从此无需每日服药，靠自体免疫压制病毒，甚至实现功能性治愈……
未来已来，这一天，或许已不再遥远。
|关键问题及回答
问题1：在实验设计中，为什么选择了特定的恒河猴抗体ITS61.01和ITS103.01，以及对照抗体17-HD9？
实验中选择了两种针对SIV包膜糖蛋白（Env）的恒河猴抗体ITS61.01和ITS103.01，以及一个对照抗体17-HD9。这些抗体的选择基于它们在体外实验中展示出的强大中和和抗体依赖性细胞毒性（ADCC）活性：ITS61.01针对聚糖，ITS103.01针对CD4结合位点，彼此互补。
此外，两种抗体都能有效地诱导ADCC。
问题2：在实验结果中，为什么接受Env抗体的动物中有四只在一年以上时间内病毒载量保持在<15 RNA拷贝/毫升？
接受Env抗体的动物中有四只在一年以上时间内病毒载量保持在<15 RNA拷贝/毫升，这表明这些动物体内的Env特异性抗体能够持续表达，并且具有强大的抗病毒活性。具体原因可能包括：
动物体内抗体的浓度较高，能够持续中和病毒；
抗体能够诱导有效的ADCC反应，清除被感染的细胞；
抗体的表达水平足够高，能够在病毒反弹时及时补充，抑制病毒复制。
此外，这些动物可能没有引发强烈的抗药物抗体（ADA）反应，从而保持了抗体的有效性。
问题3：在反弹的动物中，检测到Env蛋白的高频替换，这些替换对病毒的中和和ADCC活性有何影响？
在反弹的动物中，检测到Env蛋白的高频突变，这些突变导致对中和活性丧失，抗不不能标记时ADCC活性亦丧失。
耐药突变的产生也表明，抗体对病毒施加了巨大选择压力，使病毒通过突变逃避抗体，我们仍不能低估病毒的“进化”能力。(未来的抗病毒策略的新挑战）
📌锐评
登于著名期刊Science子刊Science Imunology的研究颠覆了“艾滋必终身服药”的认知范式：当前，AI已使得事实记忆无足轻重，人们可以将有限的注意力用于思考，深度思考，“灵光”闪现的时刻一定会越来越多，与此同时，基因疗法、抗体工程、医药工业乃至于医疗行业都深度受益于AI驱动，当基因疗法撞上抗体工程，治愈的梦想已越发接近，而你我，都是这场医学革命的见证者。
🌟转发扩散：为人类攻克HIV注入一剂强心针，也让更多人重燃希望！
