本研究纳入了2008年4月至2013年12月在复旦大学上海癌症中心（中国上海，胸外科）接受NSCLC手术的患者。TNM分期根据美国癌症联合委员会（AJCC）第八版标准进行分类。从电子病历和病理报告中检索临床病理信息，包括性别、年龄、病理大小、组织学类型、影像学特征、手术过程、肿瘤位置、吸烟状况，以及内脏胸膜、神经周围和淋巴血管侵犯。本研究遵循《赫尔辛基宣言》标准，并获得复旦大学上海癌症中心伦理委员会和机构审查委员会的批准（IRB2008223-9,2020年7月14日）。由于本研究的风险最小，所有患者均免于知情同意。
结果：
349例患者符合纳入标准，其中女性141例（40.4%），男性208例（59.6%）。349例患者中，154例（41.1%）为吸烟者，195例（55.9%）为不吸烟者。80例（22.9%）患者接受了辅助化疗。确诊时患者的平均年龄为62.2岁（范围为23-84岁）。大多数患者接受了肺叶切除术（n=303,86.8%）。肿瘤直径为0.7~4cm，平均直径为2.99 cm。每个亚型的数量如下：LPA（=24，6.9%）、APA（=136，39%）、PPA（=29，8.3%）、IMA（=12，3.4%）、SPA（=28，8%）、MPA（=3，0.9%）、鳞癌（SQCC）（=101，28.9%）和其他类型（=16，4.6%）。20例（5.7%）患者显示LVI，205例（58.7%）患者显示VPI，10例（2.9%）患者显示PNI。其临床病理特征见表1。术后中位随访期为123.3个月。所有IB期NSCLC病例的10年OS率为69.6%（图1A），10年RFS率为62.8%（图1B）。

单变量分析和多变量分析
在RFS的单变量分析中，在所有入组IB期患者中，组织学类型（LPA、APA、PPA、MPA、SPA参照组；HR 1.790；95% CI 1.039–3.082；p=0.036；其他组织学类型；HR 2.891；95% CI 1.489–5.613；p = 0.002），GGO成分缺失(HR 2.787；95%，CI 1.568–4.953；p<0.001)和LVI（HR 2.084；95% CI 1.173–3.704；p= 0.012）的RFS较差，65岁及以下的患者（HR 0.686；95% CI 0.482–0.977；p=0.037）的RFS更好（表S1）。多变量分析结果显示，年龄（HR 0.644；95% CI 0.448–0.926；p=0.017）、GGO成分（HR 2.646；95% CI 1.427–4.908；p = 0.002）、组织学类型（APA、PPA和IMA包括其他组织学类型的参考组，HR 2.088；95% CI 1.040–4.194；p=0.039)和LVI（HR 1.746；95% CI 1.064–3.161；p=0.046）是RFS的独立预后因素（表S1)。
内脏胸膜侵犯对患者预后的影响
为了确定内脏胸膜侵犯对IB期NSCLC患者的预后价值，我们检查了VPI的存在与临床结果之间的相关性。结果显示，A组144例（41.3%）（肿瘤大小3~4cm伴VPI），B组165例（47.3%）（肿瘤大小≤3cm伴VPI），C组40例（11.4%）（肿瘤大小3~4cm伴VPI）。10年os率没有明显差异（A组10年os率为65.3%，B组75.4%，C组和62%，与以下p值：A组和B组[p=0.158]，C组和B组[p=0.614]，C组和A组[p=0.583]）（图2）。同样，RFS没有明显的组之间差别（10年RFS利率为65.8%，B组为653.5%，C组和50.2%，与以下p值：A组和B组[p=0.999]，组C和B组[p=0.614]和C组和A组[p=0.583]）（图2B）。
由于GGO成分可能影响预后，我们试图进一步探讨VPI对实体组和非实体组预后的影响。结果显示，两组的RFS和OS均无显著差异(RFSp值分别为0.064，OSp值分别为0.754[图]。RFS的S1A为0.427，OS为0.374。对于非实体组)。比较了三个亚组的临床病理特征。性别（p<0.001）、吸烟状况（p<0.001）、肿瘤位置（p<0.001）、手术过程（p<0.001）、组织学类型（p<0.001）、VPI（p<0.001）、PNI（p=0.003）、GGO成分（p<0.001）和病理大小（p<0.001）均有显著差异。详细信息见表S2。
GGO成分的预后价值
除VPI外，我们还分析了GGO成分存在的预后意义。349例患者被分为纯GGO组（n=6）、部分实体组（n =67）和实体组（n =276）。三组患者的临床特征总结见表S3。虽然年龄、LVI和PNI的数据在三组之间没有差异（p>0.05）、性别（p<0.001）、吸烟状况（p<0.001）、肿瘤位置（p<0.001）、手术过程（p=0.002）、组织学类型（p<0.001）、VPI（p<0.001）、ACT（p<0.001）和病理大小（p<0.001）的数据没有显著差异。值得注意的是，亚实体型患者的10年RFS和OS明显优于实体型患者(RFS [80.5% vs 57.9%；p<0.001]，OS [88.1% vs 64.7%；p<0.001]；图3A、B）。纯GGO组的10年RFS和OS分别为100%和100%。但由于纳入分析的纯GGO患者数量较少，因此无法得出统计学结论（图3C，D）。
进一步研究了实性结节的独立预测因子。对于实性结节组，由于LPA患者的生存率良好（LPA的RFS率为100%），我们从Cox比例风险分析中排除了2例LPA患者。结果显示，年龄（HR 1.734；95% CI 1.164–2.584；p = 0.007）和ACT (HR 0.511；95% CI 0.303–0.863；p=0.012)对OS影响显著，而吸烟史（HR 1.759；95% CI 1.201–2.578；p=0.004）和LVI（HR 1.877；95% CI 1.052–3.349；p=0.033）对RFS显著（表3,4）。进一步的多变量分析显示，年龄（HR 1.987；95% CI 1.312–3.010；p=0.001）、组织学类型(包括APA、PPA、和包括其他类型参考组参考的IMA)(HR 2.676；95% CI 1.252–5.728；p=0.011)表示较差的OS，而ACT（HR 0.392；95% CI 0.225–0.684；p<0.001）与较长的OS显著相关。对于RFS，多因素分析中预后不良的独立危险因素为组织学类型（APA、PPA和IMA为其他类型的参照组参考；HR 2.076；95% CI 1.020–4.226；p=0.044）和LVI（HR 1.792；95% CI 0.995–3.227；p=0.052）（表3、4）。

讨论
尽管在切除的I期NSCLC中，VPI的不良预后意义已被普遍报道。目前仍存在争议，特别是对于肿瘤小于3 cm的患者。第8个TNM分期系统建议，VPI的存在是NSCLC患者预后不良的独立预后因素，并应升级大小为3 cm或更小的VPI肿瘤-T2b肿瘤。因此，需要从随访时间较长的研究中得出进一步的结论。正如我们所知，癌细胞侵入内脏胸膜表明了一种更激进的肿瘤行为和可能扩散到原发部位以外。与无胸膜侵犯的肿瘤相比，有内脏胸膜侵犯的肿瘤有更高的复发风险和预后较差。另一个重点是将VPI作为治疗计划的一个重要考虑因素。在无VPI的IA期NSCLC中，手术切除，如肺叶切除术或肺叶下切除术，通常是主要的治疗方法。然而，在IB期NSCLC伴VPI时，可能需要更广泛的手术入路，如肺叶切除术伴淋巴结清扫。此外，ACT可被推荐用于IB期NSCLC和VPI，以降低复发的风险。
当讨论VPI在IA阶段到IB阶段NSCLC中的作用时，对决定治疗方案、预后和随访策略的意义很重要。涉及胸外科医生、医学肿瘤学家和放射肿瘤学家的多学科方法通常是必要的，以提供全面的NSCLC患者的管理。另一个最重要的因素是，VPI验证了第八个TNM分期系统的准确性，并认为肿瘤大小小于3厘米的患者与3-4厘米的肿瘤患者相似，只要他们的生存期为VPI。也就是说，VPI作为一个上分期因素并没有进一步分层IB期患者的预后。在其他人和我们之前的研究中，GGO为主的肺癌的典型特征为非侵袭性或微侵袭的低级别腺癌，手术干预后预后良好。这些研究强调，放射学上纯GGO特征的肺腺癌应与其他肺腺癌有所区别。
根据日本的一些前瞻性临床试验，放射学实性结节和部分实性结节（PSNs）实瘤比（CTR）大于0.5的肿瘤被认为与放射学侵袭性NSCLC属于同一类别。然而，由于在肿瘤发生和组织学特征上的显著差异，具有psn的肺癌肯定与具有实性结节的肺癌有根本上的差异。我们的肿瘤学结果支持了这些观点，即非实体肿瘤的组织病理学肿瘤大小更小，LVI和VPI的存在明显少于实体肿瘤。本研究发现，psn组与实性结节组预后有明显差异。纯GGO组和PSNs组的RFS明显好于实性结节组。这项研究使用的是比我们之前的研究更近期的数据。因此，薄片CT扫描的结果，即GGO成分的存在或缺失，对临床病理和肿瘤结果有很强的影响，并可能是影响生存率的一个令人信服的临床描述符。
非小细胞肺癌包括几种组织学亚型，每一种都具有不同的特征和临床意义。组织学在决定IB期NSCLC的预后中起着至关重要的作用，而不同的组织学亚型有不同的自然病史和对治疗的反应。我们的研究显示，组织学亚型（如混合组织学、神经内分泌、肉瘤样癌）的患者通常比鳞状细胞癌和腺癌的患者预后更差。然而，在每个组织学亚型中，其他因素，如肿瘤分级、分子生物标志物和基因突变，可以进一步影响预后。总之，当讨论组织学在IB期NSCLC预后中的重要性时，有必要强调准确的组织学分类的必要性，以及分子分析在指导治疗决策中的潜在作用。涉及病理学家、肿瘤学家和其他专家的协作性努力对于为IB期NSCLC患者提供个性化和有效的管理策略至关重要。
在国家综合癌症网络（NCCN）指南中，只有具有LVI、VPI、肿瘤大于4 cm、楔形切除、低分化肿瘤或淋巴模式状态未知等高危因素的患者才被推荐接受ACT。然而，临床研究可能表明，在精心设计的研究中，这些因素尚未被证明是可靠的预测因素。由于该疾病不适用任何指南，因此辅助化疗和放疗的实施可由医生和患者的偏好来决定。由于缺乏防御化疗适应症，许多临床医生根据他们的经验和其他对完全切除的IB期NSCLC患者的建议决定实施ACT。因此，未来的研究应扩大入组患者的具体范围，并纳入更可靠的详细标准和适当人群的结果评估。
我们的多变量分析表明，ACT确实显著影响了IB NSCLC期实性结节患者的预后。众所周知，实体瘤早期NSCLC与不良预后相关，这些肿瘤的患者被认为是ACT的可行候选患者。研究表明，对于含有微乳头状成分或实性结节的IB期肺腺癌，术后ACT有助于改善其预后。美国CALGB 9633的一项随机对照试验比较了术后ACT在不同肺腺癌病理亚型中的疗效。该研究发现，病理亚型并不能预测术后ACT的生存获益。此外，目前的NCCN指南没有提供任何关于纯实性结节的IB期NSCLC的ACT的建议。
从我们对OS的研究中，我们发现了非常有力的证据，表明在IB期NSCLC实性结节患者进行强化和长期的ACT干预后，病情有显著改善。为了充分了解ACT在IB期NSCLC中的确切预后作用，仍有待进行进一步的大规模验证研究。总之，这种方法可以识别高危患者，但它也表明，IB型肺癌进展的高危人群可以从应用不同化疗方案的干预措施中获益。
我们的研究有几个局限性。首先，这是一项回顾性观察性研究，所有患者均为中国人。因此，选择偏差是不可避免的。更大的研究需要来证实我们的结果。其次，由于常规实践中ACT的选择不是随机的，而是受临床医生和患者偏好的影响，因此不能排除选择偏倚。第三，由于本研究是一项单中心研究，组中招募的患者数量相对较少（22.9%），所以本组中没有对接受术后ACT的患者进行额外分析。综上所述，本研究表明，IB期NSCLC即使小于3 cm，只要患者有VPI，也是完全适用的。对于肿瘤大小为3-4cm的患者，其临床结果无明显差异。GGO或亚实性的影像学表现是IB期NSCLC患者良好生存的一个强有力的预后因素。此外，ACT对IB期NSCLC患者的治疗可能并不明显，但它可能改善实性结节组的OS。我们还需要进一步的长期和多中心前瞻性研究来证实我们的研究结果。

核心要点，IB NSCLC期患者，10年总生存率（OS）为69.6%，10年无复发生存率（RFS）为62.8%。纯磨玻璃的10年总生存率和无病生存率均100%。亚实性（混合磨玻璃）型患者的10年RFS和OS为80.5%和88.1%。
GGO的影像学表现是IB期NSCLC患者良好生存的一个强有力的预后因素，而内脏胸膜侵犯VPI并没有对IB期患者的预后有重要影响。此外，辅助化疗对GGO患者没有显著影响，但对IB期NSCLC患者可改善实性结节组的OS。

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那么CTR0.9的预后是不是接近实性组的生存率？

主任辛苦了

大神有微信公众号吗？

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主任，我也是混磨。肿瘤CT尺寸3.1*2.0CM，病理：40%贴壁60%腺泡，肿瘤紧贴胸膜但无胸膜侵犯，我这个复发风险有多大？需要吃靶向药吗？（基因检测结果：EGFR19缺失，还有个TERT突变）