周瑜的父亲周异，当过洛阳县令。周瑜身体修长健壮、相貌俊美。当初，孙坚举义兵讨伐董卓，将家眷迁置舒县。孙坚的儿子孙策与周瑜同年，周瑜与孙策交谊深厚。周瑜将大路南面一所大宅院让与孙策居住，还常去后堂拜见孙策的母亲，各种生活所需两家共通有无。周瑜的叔父周尚为丹杨太守，周瑜前往看望，正碰到孙策打算东渡长江，到了历阳，孙策派人送信告知周瑜，周瑜领兵前来迎接孙策。孙策十分高兴地说：“我得到了你，大事就顺利了。”于是周瑜跟随孙策前往攻打横江、当利，全都攻克。随即又渡江进击秣陵，打败笮融、薛礼，转而攻下湖孰、江乘，进军曲阿，刘繇逃走，此时孙策的军队已扩展到几万人。于是他对周瑜说：“我用这支队伍攻取吴、会两郡，平定山越，已经足够了。你还是回军镇守丹杨。”周瑜回到丹杨。

不久，袁术派自己的堂弟袁胤替代周尚为丹杨太守，于是周瑜和周尚都回到寿春。袁术打算任命周瑜为部将，周瑜分析袁术最终不会有什么大的作为。故此只请求袁术让他担任居巢县县长，目的是打算借道回到江东，袁术同意他的要求。周瑜于是经居巢回到吴郡。这年为建安三年(198)。

孙策亲自前来迎接周瑜，授任他建威中郎将，当即调拨给他二千兵卒及五十坐骑。周瑜当时二十四岁，吴郡的人都称呼他“周郎”。孙策因周瑜恩信声震庐江，便派他外出守备牛渚，后又兼职春谷县县长。不久，孙策打算攻取荆州，任命周瑜为中护军，兼任江夏太守。周瑜跟随孙策进军皖城，并攻克之。当时得到乔公两个女儿，都有倾国之色。孙策自己娶了大乔，周瑜娶了小乔。接着再进军寻阳，打败刘勋，征讨江夏，还军平定豫章、庐陵，周瑜留守巴丘。建安五年(200)，孙策去世，由孙权统领军国事务。周瑜领兵前来吊丧。于是留在吴郡，以中护军身份与长史张昭一同掌管军政大事。

时刘备为曹公所破，欲引南渡江。与鲁肃遇于当阳，遂共图计，因进住夏口，遣诸葛亮诣权。权遂遣瑜及程普等与备并力逆曹公，遇于赤壁。时曹公军众已有疾病，初一交战，公军败退，引次江北。瑜等在南岸。瑜部将黄盖曰：“今寇众我寡，难与持久。
　　然观操军船舰，首尾相接，可烧而走也。“乃取蒙冲斗舰数十艘，实以薪草，膏油灌其中。裹以帷幕，上建牙旗，先书报曹公，欺以欲降。又豫备走舸，各系大船后，因引次俱前。曹公军吏士皆延颈观望，指言盖降。盖放诸船，同时发火。时风盛猛，悉延烧岸上营落。顷之。烟炎张天，人马烧溺死者甚众，军遂败退，还保南郡。备与瑜等复共追。

　曹公留曹仁等守江陵城。径自北归。
　　瑜与程普又进南郡，与仁相对，各隔大江。兵未交锋，瑜即遣甘宁前据夷陵。仁分兵骑别攻围宁。宁告急于瑜。瑜用吕蒙计，留淩统以守其后，身与蒙上救宁。宁围既解，乃渡屯北岸，克期大战。瑜亲跨马擽陈，会流矢中右胁，疮甚，便还。后仁闻瑜卧未起，勒兵就陈。瑜乃自兴，案行军营，激扬吏士，仁由是遂退。

瑜少精意于音乐。虽三爵之后，其有阙误。瑜必知之，知之必顾，故时人谣曰：“曲有误，周郎顾。”
　　瑜两男一女，女配太子登。男循尚公主，拜骑都尉，有瑜风，早卒。循弟胤，初拜兴业都尉。妻以宗女，授兵千人，屯公安。黄龙元年，封都乡侯，后以罪徙庐陵郡。赤乌二年，诸葛瑾、步骘连名上疏曰：“故将军周瑜子胤，昔蒙粉饰，受封为将，不能养之以福，思立功效，至纵情欲，招速罪辟。臣窃以瑜昔见宠任，入作心膂，出为爪牙，衔命出征，身当矢石，尽节用命，视死如归。故能摧曹操于乌林，走曹仁于郢都，扬国威德，华夏是震，蠢尔蛮荆，莫不宾服。虽周之方叔，汉之信、布，诚无以尚也。夫折冲扦难之臣，自古帝王莫不贵重，故汉高帝封爵之誓曰‘使黄河如带，太山如砺，国以永存，爰及苗裔’。申以丹书，重以盟诅，藏于宗庙，传于无穷，欲使功臣之后，世世相踵，非徒子孙，乃关苗裔，报德明功，勤勤恳恳，如此之至，欲以劝戒后人，用命之臣，死而无悔也。况于瑜身没未久，而其子胤降为匹夫，益可悼伤。窃惟陛下钦明稽古，隆于兴继，为胤归诉，乞丐余罪，还兵复爵，使失旦之鸡，复得一鸣。抱罪之臣，展其后效。”权答曰：“腹心旧勋，与孤协事，公瑾有之，诚所不忘。昔胤年少，初无功劳，横受精兵，爵以侯将，盖念公瑾以及于胤也。而胤恃此，酗淫自恣，前后告喻，曾无悛改。孤于公瑾，义犹二君，乐胤成就，岂有已哉？迫胤罪恶，未宜便还，且欲苦之，使自知耳。今二君勤勤援引汉高河山之誓，孤用恧然。虽德非其畴，犹欲庶几，事亦如尔，故未顺旨。以公瑾之子，而二君在中间，苟使能改，亦何患乎！”瑾、骘表比上，朱然及全琮亦俱陈乞，权乃许之。会胤病死。
　　瑜兄子峻，亦以瑜元功为偏将军，领吏士千人。峻卒，全琮表峻子护为将。权曰：“昔走曹操，拓有荆州，皆是公瑾，常不忘之。初闻峻亡，仍欲用护，闻护性行危险，用之适为作祸，故便止之。孤念公瑾，岂有已乎？”