作者:九乡河龙牙
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https://www.zhihu.com/question/575740999/answer/2835644250来源:知乎
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首先是连花清瘟治疗新冠感染的药物原理:
中药连花清瘟胶囊(颗粒)是运用络病理论探讨外感温病及瘟疫传变的规律和治疗而研制的专利中药,组方以汉代张仲景《伤寒论》中的麻杏石甘汤与清代吴鞠通《温病条辨》中的银翘散为主,汲取明代吴又可《温疫论》治疫证用大黄经验,配伍红景天清肺化瘀,调节免疫。辛凉宣肺与泄热,可以解决新冠肺炎患者体温持续不降的问题;清肺止咳平喘,可以改善新冠肺炎患者的咳嗽不止,呼吸困难;抗炎抗病毒作用可以抑制新型冠状病毒的复制,抑制病毒感染引起的系统性炎症反应。连花清瘟使用大黄是最大的亮点,大黄通腑泄肺,让“疫毒”从大便排出,同时可以截断病情向危重传变。因此莲花清瘟具有清瘟解毒、宣肺泄热的功效。
然后是辉瑞Paxlovid治疗新冠感染的药物原理:
辉瑞研发的先导PF-00835231的活性很好,但药代动力学性质较差,渗透性和口服利用度很低,由于结构中含有5个氢键供体,导致其只能静脉注射给药,非常不利于使用,因此科学家Dafydd Owen想要在不影响化合物抗病毒活性的前体下,对氢键供体进行结构改造。科研人员将和半胱氨酸共价结合的羟甲基改成氰基,虽活性略有下降,但理化性质得到明显的改善;用二甲基取代的环丙基模拟亮氨酸,渗透性提升,但由于环丙基占据了疏水口袋,导致化合物与Gln189无法形成氢键,进而导致活性大幅下降。通过分析化合物和蛋白的晶体结构,作者后续对左侧的吲哚环进行了改造,发现三氟乙酰基时(PF-07321332)化合物的活性基本保持的情况下,药代动力学性质较优,且便于放大生产,因此将PF-07321332用于后续的临床研究。
最后辉瑞公司将PF-07321332(nirmatrelvir)与抗病毒药物ritonavir联合使用,也就是Paxlovid。nirmatrelvir和ritonavir均是蛋白酶抑制剂,nirmatrelvir能够阻断病毒的复制,而ritonavir能够减缓nirmatrelvir在肝脏被分解及代谢的速度,以维持其在血浆中的浓度,延长其有效时间。PF-07321332的发展虽然历程较短,具有一定的偶然性,但任何事情的发展都是风险与机遇共存。