器官发育和内稳态离不开个体细胞之间的动态相互作用，这些细胞共同调节组织结构和功能。
为了维持组织和器官的质量和适合度，适应性细胞群体通会通过随机替换事件不断更新，而适应性较低的细胞会被更高适应性的细胞群体主动移除，这种更新就是由统称为细胞竞争的监视机制介导的。
Ps：
细胞适应性是指：细胞和由其构成的组织、器官对内外环境中的持续性刺激和各种有害因子产生的非损伤性应答反应。
组织内的细胞竞争实际上是生物进化的需要，物竞天择、适合生存。只有足够健康和具有活力的细胞，才能在竞争中取胜并且留存下来。
最近的研究表明，细胞竞争在大多数发育和成人组织中都有作用。研究还确定，在癌症的发生和发展中，细胞竞争既可抑制肿瘤的生长，也可促进肿瘤的发生，从而对癌症的发生和发展产生关键影响。
2022年9月29日，在Nature reviews molecular cell biology杂志上发表了一篇名为“Cell competition in development, homeostasis and cancer”的文章，主要讨论了细胞竞争的机制及其在胚胎发育、内稳态和癌症中的不同作用，为如何利用细胞竞争改善癌症和其他疾病的预防和治疗提供重要线索。
细胞竞争的类型
单个细胞或细胞克隆相对于维持它们的种群的适合度水平与竞争的随机性之间的关系：
✔ 如果一个克隆的细胞适合度被认为等于（0.5）其余种群的细胞适合性，那么这个克隆很可能与其余种群发生随机替换事件或中性竞争。
✔ 如果克隆的细胞适合度相对低于其他种群（小于0.5），它将逐渐被更合适的克隆所取代，这可能导致该克隆的丢失（灭绝）。
✔ 如果细胞适合度相对较高（大于0.5），克隆将在种群内逐渐扩大。两个克隆之间的相对适应度差异越大（例如，接近1.0），这些克隆参与随机替换事件的可能性越小，参与主动消除的可能性越大。
细胞竞争大致分为中性和非中性两大基本类型，这两种细胞竞争类型的功能不是互相排斥而是互补关系，哪个细胞竞争类型重要，很难评价。由于非中性细胞竞争又包含有偏竞争和积极竞争，因此细胞竞争细分为中性竞争、偏倚性竞争和积极竞争三个类型。
✔ 中性竞争：如果克隆的细胞适应度与细胞群体的其余部分相等，则该克隆体极有可能与细胞群体的其余部分进行随机替换或中性竞争。
✔ 偏倚性竞争：具有适应能力优势的细胞更有可能取代适应性较差的细胞，因此随着时间的推移，具有适应性优势的细胞逐渐取代适应性较差的邻近细胞。
✔ 积极竞争：具有适应能力优势的细胞通过积极促进消除那些不太适应的细胞，进而取代不适合的细胞进行扩张，因此，最适应性的细胞群体将迅速接管整个细胞群。
随着时间的推移，虽然中性竞争和偏倚性竞争都会导致克隆在组织内扩张、收缩和或固定，但它们都是以被动的方式进行的，不会干扰到相邻的克隆。相反，积极竞争会导致适应性较差的克隆被淘汰，然后是更适合的克隆重新繁殖
（DOI: 10.1038/s41580-022-00538-y）
积极竞争的一般模式
积极竞争类型在细胞竞争过程中能够导致“失败”细胞一系列反应，例如凋零、吞噬、分化、死亡。
包括年龄和组织结构在内的各种因素都会影响反应的选择，这再次强调了细胞竞争的环境依赖性质。
相比前两种消极形式的细胞竞争类型（中性竞争、偏倚性竞争），积极竞争类型的机制更加主动和有趣。
积极竞争可以以基于机械方式（a）和信号的方式（b、c）发生，并且涉及多种机制，这些机制并不一定是唯一的。
✔（a）基于机械方式的细胞竞争：一个例子是RasV12突变体通过物理压缩去除野生型（WT）细胞，下调细胞外信号调节激酶（ERK），激活WT细胞中的促凋亡蛋白Hid，导致WT细胞凋亡。
✔基于信号的竞争：要么需要细胞与细胞之间的直接接触（b），要么可以通过分泌因子（c）来影响远处的细胞
（b）RasV12突变体在其细胞膜上表现出主要组织相容性复合体I类（MHC-I）表达升高，并通过白细胞免疫球蛋白样受体B3（LILRB3）被WT细胞识别为不适合。这种相互作用激活了SHP2-ROCK2信号通路，导致丝蛋白在正常细胞与转化细胞的边界上积累，从而促进了RasV12突变体的挤压。
（c）Apc突变体（Apc−/−）细胞通过分泌驱动其分化的WNT拮抗剂来积极消除它们的WT邻居。
（DOI: 10.1038/s41580-022-00538-y）
多个研究报告表明，不合适的细胞首先通过受体信号识别，然后通过机械细胞竞争去除。
胚胎发育期间的细胞竞争
胚胎细胞的第一次分裂对生物体的正确发育至关重要。受精卵早期卵裂后形成多细胞囊胚，其内细胞团包含原始内胚层和外胚层细胞，分别形成卵黄囊和发育中的胚胎。
哺乳动物的外胚层由多能性细胞组成，它们在原肠形成过程中分化为三个初级胚层，并最终形成生物体的所有细胞类型。
在这一关键步骤中，少量的幼稚外胚层细胞被指定形成整个生物体，所以高质量细胞的存在是至关重要的。
外胚层细胞持续竞争以维持最高的多能状态，这取决于MYC的表达。MYC水平的微小随机差异导致外胚层细胞之间的竞争，这一机制是由MYChi细胞和MYClow细胞之间的直接接触所驱动的，这进一步降低了MYClow细胞中MYC的表达，促进了它们的凋亡。
（DOI: 10.1038/s41580-022-00538-y）
细胞竞争在组织生长和内稳态中的作用
大多数成体组织是通过持续生成分化细胞来维持的，以平衡老细胞的丢失。
这种细胞转换是由多能干细胞或祖细胞调节的，这些细胞驻留在专门的成体干细胞龛中，在那里它们不断分裂以提供新的后代，同时与它们的邻居细胞争夺生态位占用。
生态位内干细胞竞争的调控是由组织独特的三维结构决定的。
（DOI: 10.1038/s41580-022-00538-y）
癌症中的细胞竞争
（1）肿瘤微环境中的细胞竞争
肿瘤是由复杂的细胞和非细胞环境组成。
在这种环境中，肿瘤克隆处于持续的选择压力之下。癌细胞之间、癌细胞与其所处的微环境之间处于一种永久性的相互作用和竞争模式。在这种竞争性相互作用的过程中，适合性较差的细胞通过细胞凋亡的方式被细胞适应性较强的细胞所替代。
细胞之间的竞争性相互作用对肿瘤的生长、转移和治疗结果有影响。
细胞竞争是一种主动的细胞选择机制，对异常或转化细胞的监测和清除是组织维护和肿瘤预防的重要步骤。鉴于其在检测和剔除异常细胞中的作用，现在一般认为细胞竞争可以预防肿瘤发生。
最近的研究表明，非恶性突变细胞的扩张可以阻止恶性克隆的扩散。
（DOI: 10.1038/s41580-022-00538-y）
组织微环境中细胞竞争的失败会促进转化细胞向癌细胞克隆性扩张。
在固体组织中，突变克隆与正常克隆相比具有竞争优势。例如，在肠隐窝内，获得致癌突变的ISC具有较高的隐窝保留能力。
（DOI: 10.1038/s41580-022-00538-y）
其次，在某些情况下，癌细胞还会劫持细胞竞争机制，从而以牺牲正常组织为代价导致肿瘤生长。
细胞竞争还与多种基因通路有关，如Flower、Hippo信号成分YAP/TAZ、Myc和P53基因。癌细胞和周围的微环境细胞利用这些信号通路，通过细胞竞争机制，以获得生长和生存优势。
（DOI: 10.1038/s41580-022-00538-y）
（2）细胞竞争与肿瘤耐药
化疗会导致大量的细胞死亡，这为耐药克隆的生长释放了空间。
耐药性细胞通过细胞竞争，消除不太适应的细胞，并产生一个更具侵袭性的“超适应”肿瘤。
化疗方案诱导大规模突变和基因表达变化，可以消除大多数非化疗耐药细胞。然而，在一小部分存活的化疗耐药细胞中，化疗诱导的选择压力会导致与细胞竞争相关的新生突变和基因表达变化。
这些不同的群体现在可以参与细胞竞争，在复发的肿瘤中具有克隆优势。
（DOI: 10.15252/embj.2020107271）
UT西南西蒙斯癌症中心研究人员的一项新研究表明，一种称为细胞竞争的正常过程，可能是患者在宣布无癌症数月或数年后癌症复发的原因。
肿瘤内竞争是肿瘤生物学中不可避免的一个方面，并导致肿瘤侵袭性增强，并使其他治疗复杂化。
但是，从细胞竞争研究中吸取的教训可能为了解癌细胞如何与正常细胞相互竞争以超过组织空间提供重要的见解，但细胞竞争研究中许多基本问题仍然存在，如适应度识别机制，细胞适应度的改变，以及关于这些稳态机制在癌症起始和生长过程中如何改变等。
展望
在过去十年中，多组学单细胞分析技术和高清成像方法的兴起揭示了细胞竞争在哺乳动物系统中的多方面作用。细胞竞争机制目前被广泛认为与胚胎的最佳发育和体内稳态组织的维持有关。
此外，细胞竞争的生理功能——保护生物体免受不合适或突变细胞的伤害——可能被劫持，从而推动细胞竞争，有利于突变细胞，从而促进癌症的发生、发展和转移。
尽管我们对细胞竞争的了解正在迅速扩大，但细胞如何感知彼此的健康状况以及如何建立赢家与输家的地位这一最基本的问题基本上仍然没有答案。
回答这些至关重要的问题对于理解细胞竞争机制至关重要，并将为如何利用细胞竞争来改进癌症和其他疾病（如神经退行性疾病和代谢综合征）的预防和治疗以及损伤后器官再生提供关键线索。
参考文献：
【1】Cell competition in intratumoral and tumor microenvironment interactions，DOI: 10.15252/embj.2020107271
【2】Cell Competition in Carcinogenesis，DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-22-2217
【3】Cell competition in development, homeostasis and cancer，DOI: 10.1038/s41580-022-00538-y
为了维持组织和器官的质量和适合度，适应性细胞群体通会通过随机替换事件不断更新，而适应性较低的细胞会被更高适应性的细胞群体主动移除，这种更新就是由统称为细胞竞争的监视机制介导的。
Ps：
细胞适应性是指：细胞和由其构成的组织、器官对内外环境中的持续性刺激和各种有害因子产生的非损伤性应答反应。
组织内的细胞竞争实际上是生物进化的需要，物竞天择、适合生存。只有足够健康和具有活力的细胞，才能在竞争中取胜并且留存下来。
最近的研究表明，细胞竞争在大多数发育和成人组织中都有作用。研究还确定，在癌症的发生和发展中，细胞竞争既可抑制肿瘤的生长，也可促进肿瘤的发生，从而对癌症的发生和发展产生关键影响。
2022年9月29日，在Nature reviews molecular cell biology杂志上发表了一篇名为“Cell competition in development, homeostasis and cancer”的文章，主要讨论了细胞竞争的机制及其在胚胎发育、内稳态和癌症中的不同作用，为如何利用细胞竞争改善癌症和其他疾病的预防和治疗提供重要线索。
细胞竞争的类型单个细胞或细胞克隆相对于维持它们的种群的适合度水平与竞争的随机性之间的关系：
✔ 如果一个克隆的细胞适合度被认为等于（0.5）其余种群的细胞适合性，那么这个克隆很可能与其余种群发生随机替换事件或中性竞争。
✔ 如果克隆的细胞适合度相对低于其他种群（小于0.5），它将逐渐被更合适的克隆所取代，这可能导致该克隆的丢失（灭绝）。
✔ 如果细胞适合度相对较高（大于0.5），克隆将在种群内逐渐扩大。两个克隆之间的相对适应度差异越大（例如，接近1.0），这些克隆参与随机替换事件的可能性越小，参与主动消除的可能性越大。
细胞竞争大致分为中性和非中性两大基本类型，这两种细胞竞争类型的功能不是互相排斥而是互补关系，哪个细胞竞争类型重要，很难评价。由于非中性细胞竞争又包含有偏竞争和积极竞争，因此细胞竞争细分为中性竞争、偏倚性竞争和积极竞争三个类型。
✔ 中性竞争：如果克隆的细胞适应度与细胞群体的其余部分相等，则该克隆体极有可能与细胞群体的其余部分进行随机替换或中性竞争。
✔ 偏倚性竞争：具有适应能力优势的细胞更有可能取代适应性较差的细胞，因此随着时间的推移，具有适应性优势的细胞逐渐取代适应性较差的邻近细胞。
✔ 积极竞争：具有适应能力优势的细胞通过积极促进消除那些不太适应的细胞，进而取代不适合的细胞进行扩张，因此，最适应性的细胞群体将迅速接管整个细胞群。
随着时间的推移，虽然中性竞争和偏倚性竞争都会导致克隆在组织内扩张、收缩和或固定，但它们都是以被动的方式进行的，不会干扰到相邻的克隆。相反，积极竞争会导致适应性较差的克隆被淘汰，然后是更适合的克隆重新繁殖
（DOI: 10.1038/s41580-022-00538-y）
积极竞争的一般模式积极竞争类型在细胞竞争过程中能够导致“失败”细胞一系列反应，例如凋零、吞噬、分化、死亡。
包括年龄和组织结构在内的各种因素都会影响反应的选择，这再次强调了细胞竞争的环境依赖性质。
相比前两种消极形式的细胞竞争类型（中性竞争、偏倚性竞争），积极竞争类型的机制更加主动和有趣。
积极竞争可以以基于机械方式（a）和信号的方式（b、c）发生，并且涉及多种机制，这些机制并不一定是唯一的。
✔（a）基于机械方式的细胞竞争：一个例子是RasV12突变体通过物理压缩去除野生型（WT）细胞，下调细胞外信号调节激酶（ERK），激活WT细胞中的促凋亡蛋白Hid，导致WT细胞凋亡。
✔基于信号的竞争：要么需要细胞与细胞之间的直接接触（b），要么可以通过分泌因子（c）来影响远处的细胞
（b）RasV12突变体在其细胞膜上表现出主要组织相容性复合体I类（MHC-I）表达升高，并通过白细胞免疫球蛋白样受体B3（LILRB3）被WT细胞识别为不适合。这种相互作用激活了SHP2-ROCK2信号通路，导致丝蛋白在正常细胞与转化细胞的边界上积累，从而促进了RasV12突变体的挤压。
（c）Apc突变体（Apc−/−）细胞通过分泌驱动其分化的WNT拮抗剂来积极消除它们的WT邻居。
（DOI: 10.1038/s41580-022-00538-y）
多个研究报告表明，不合适的细胞首先通过受体信号识别，然后通过机械细胞竞争去除。
胚胎发育期间的细胞竞争胚胎细胞的第一次分裂对生物体的正确发育至关重要。受精卵早期卵裂后形成多细胞囊胚，其内细胞团包含原始内胚层和外胚层细胞，分别形成卵黄囊和发育中的胚胎。
哺乳动物的外胚层由多能性细胞组成，它们在原肠形成过程中分化为三个初级胚层，并最终形成生物体的所有细胞类型。
在这一关键步骤中，少量的幼稚外胚层细胞被指定形成整个生物体，所以高质量细胞的存在是至关重要的。
外胚层细胞持续竞争以维持最高的多能状态，这取决于MYC的表达。MYC水平的微小随机差异导致外胚层细胞之间的竞争，这一机制是由MYChi细胞和MYClow细胞之间的直接接触所驱动的，这进一步降低了MYClow细胞中MYC的表达，促进了它们的凋亡。
（DOI: 10.1038/s41580-022-00538-y）
细胞竞争在组织生长和内稳态中的作用大多数成体组织是通过持续生成分化细胞来维持的，以平衡老细胞的丢失。
这种细胞转换是由多能干细胞或祖细胞调节的，这些细胞驻留在专门的成体干细胞龛中，在那里它们不断分裂以提供新的后代，同时与它们的邻居细胞争夺生态位占用。
生态位内干细胞竞争的调控是由组织独特的三维结构决定的。
（DOI: 10.1038/s41580-022-00538-y）
癌症中的细胞竞争（1）肿瘤微环境中的细胞竞争
肿瘤是由复杂的细胞和非细胞环境组成。
在这种环境中，肿瘤克隆处于持续的选择压力之下。癌细胞之间、癌细胞与其所处的微环境之间处于一种永久性的相互作用和竞争模式。在这种竞争性相互作用的过程中，适合性较差的细胞通过细胞凋亡的方式被细胞适应性较强的细胞所替代。
细胞之间的竞争性相互作用对肿瘤的生长、转移和治疗结果有影响。
细胞竞争是一种主动的细胞选择机制，对异常或转化细胞的监测和清除是组织维护和肿瘤预防的重要步骤。鉴于其在检测和剔除异常细胞中的作用，现在一般认为细胞竞争可以预防肿瘤发生。
最近的研究表明，非恶性突变细胞的扩张可以阻止恶性克隆的扩散。
（DOI: 10.1038/s41580-022-00538-y）
组织微环境中细胞竞争的失败会促进转化细胞向癌细胞克隆性扩张。
在固体组织中，突变克隆与正常克隆相比具有竞争优势。例如，在肠隐窝内，获得致癌突变的ISC具有较高的隐窝保留能力。
（DOI: 10.1038/s41580-022-00538-y）
其次，在某些情况下，癌细胞还会劫持细胞竞争机制，从而以牺牲正常组织为代价导致肿瘤生长。
细胞竞争还与多种基因通路有关，如Flower、Hippo信号成分YAP/TAZ、Myc和P53基因。癌细胞和周围的微环境细胞利用这些信号通路，通过细胞竞争机制，以获得生长和生存优势。
（DOI: 10.1038/s41580-022-00538-y）
（2）细胞竞争与肿瘤耐药
化疗会导致大量的细胞死亡，这为耐药克隆的生长释放了空间。
耐药性细胞通过细胞竞争，消除不太适应的细胞，并产生一个更具侵袭性的“超适应”肿瘤。
化疗方案诱导大规模突变和基因表达变化，可以消除大多数非化疗耐药细胞。然而，在一小部分存活的化疗耐药细胞中，化疗诱导的选择压力会导致与细胞竞争相关的新生突变和基因表达变化。
这些不同的群体现在可以参与细胞竞争，在复发的肿瘤中具有克隆优势。
（DOI: 10.15252/embj.2020107271）
UT西南西蒙斯癌症中心研究人员的一项新研究表明，一种称为细胞竞争的正常过程，可能是患者在宣布无癌症数月或数年后癌症复发的原因。
肿瘤内竞争是肿瘤生物学中不可避免的一个方面，并导致肿瘤侵袭性增强，并使其他治疗复杂化。
但是，从细胞竞争研究中吸取的教训可能为了解癌细胞如何与正常细胞相互竞争以超过组织空间提供重要的见解，但细胞竞争研究中许多基本问题仍然存在，如适应度识别机制，细胞适应度的改变，以及关于这些稳态机制在癌症起始和生长过程中如何改变等。
展望
在过去十年中，多组学单细胞分析技术和高清成像方法的兴起揭示了细胞竞争在哺乳动物系统中的多方面作用。细胞竞争机制目前被广泛认为与胚胎的最佳发育和体内稳态组织的维持有关。
此外，细胞竞争的生理功能——保护生物体免受不合适或突变细胞的伤害——可能被劫持，从而推动细胞竞争，有利于突变细胞，从而促进癌症的发生、发展和转移。
尽管我们对细胞竞争的了解正在迅速扩大，但细胞如何感知彼此的健康状况以及如何建立赢家与输家的地位这一最基本的问题基本上仍然没有答案。
回答这些至关重要的问题对于理解细胞竞争机制至关重要，并将为如何利用细胞竞争来改进癌症和其他疾病（如神经退行性疾病和代谢综合征）的预防和治疗以及损伤后器官再生提供关键线索。
参考文献：
【1】Cell competition in intratumoral and tumor microenvironment interactions，DOI: 10.15252/embj.2020107271
【2】Cell Competition in Carcinogenesis，DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-22-2217
【3】Cell competition in development, homeostasis and cancer，DOI: 10.1038/s41580-022-00538-y
