肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，每年约有上百万人死于这种顽疾。尽管近年来肺癌的诊断和治疗取得了重大进展，但由于其高发病率、侵袭性和预后不良，它仍然是一个重大的公共卫生挑战。
肺癌是一种高度异质性的疾病，其肿瘤是由不同类型的癌细胞组成的，每一种都有不同特征——这种特征被称为肿瘤内异质性（intratumour heterogeneity，ITH），ITH在驱动肿瘤演化和疾病进展方面发挥着关键作用。
此外，由于肿瘤外部环境因素分布和作用不均，以及基因突变的随机性，导致不同患者之间、以及同一患者体内不同肿瘤细胞间均存在差异。
关于肺癌的异质性，目前仍然缺乏对其背后生物学机制的全面理解。
2023年4月12日，知名学术期刊《自然》及其子刊《自然-医学》刊发了一系列TRACERx研究项目新结果。共计7篇论文包括肺癌如何演化、扩散、对治疗耐药、预测预后等主题，或有助于解释为何有时治疗不再有效。
注：TRACERx研究项目是英国伦敦大学医院Charles Swanton教授领衔的肿瘤研究项目；该项目从2014年开始实施，预计投入1400万英镑研究800个患者从手术、复发再到后续的各种治疗过程中肿瘤的进化演变，通过动态和多点取样，以及各组学的数据来寻找肿瘤的复发监测标志物，揭示肿瘤在面临各种选择压力下是如何复发，转移、和耐药的。
TRACERx研究提供了到目前为止最全面的非小细胞肺癌（NSCLC）疾病自然史描述，包括肿瘤多个区域的详细临床注释和广泛的基因组表征、以及患者的临床结局。科学家们希望从这些数据中发现ITH与患者最终临床结局之间的关联，并进一步了解其背后的分子机制。
第一篇
在 Nature 发表的该系列开篇论文中，TRACERx联盟将基因组分析、放射学扫描和组织学评估等方法来阐明肿瘤内异质性的模式。
该团队还开发了方法，以有效区分不同类型的基因组变化，比如躯干突变（truncal mutations）、亚克隆突变（subclonal mutations），以及全基因组倍增（whole-genome doublings）。
在该研究中，研究人员还报告称，一些具有重度吸烟史的患者可能患肺腺癌，却不存在烟草相关突变，而且其肿瘤具有与从未吸烟者的肿瘤相似的EGFR突变检出率，以及RET、ROS1、ALK和MET致癌基因的同源异构体检出率，这表明这些患者具有相似的病因和发病机制。
第二篇
在这篇研究中，研究人员通过比较原发肿瘤与其转移病灶处样本的基因组，以了解驱动转移的潜在机制。
数据表明患者体内存在不同类型的转移——研究人员将其定义为“早期转移分化”和“晚期转移分化”。
在25%的病例中，在原发性肿瘤扩散之前，肿瘤细胞便已发生早期转移分化，而在初诊时吸烟的患者中，早期转移分化的发生率较高。
值得关注的是，对原发瘤的单一区域采样导致有多达83%的晚期分化病例被错误分类为早期，这突出了多点取样的重要性。
研究人员还发现31.7%患者的淋巴结转移或远处转移，是来自原发肿瘤中的多个不同亚克隆，而且与更高的癌症胸外复发风险有关。
最后，研究者们分析了具有转移能力肿瘤亚克隆的特征，发现它们相比未播散的其它亚克隆确实“更强大”。
第三篇
除了直接对实体瘤样本进行分析，研究人员还对TRACERx研究中受试者血液的ctDNA进行了分析。
在这篇研究中，研究人员开发了一种名为ECLIPSE的计算工具，可非侵入性地追踪低水平的ctDNA亚克隆。这种方法可以识别具有多克隆转移扩散的个体——这往往与不良临床结局相关。
ctDNA分析有望帮助研究人员选择可接受辅助药物治疗（手术后进一步治疗）或新辅助治疗（手术治疗前）的临床试验患者。它还可以预测肿瘤的转移潜力，并有助于开发诊断或追踪肿瘤演变的生物标志物。
第四篇
肿瘤的异质性还表现在RNA丰度和DNA变异方面的差异，研究人员从这个角度出发，利用全外显子组测序技术和RNA测序技术，对347份肺癌样本进行了分析，旨在寻找肿瘤内异质性与mRNA转录组的多样性或基因表达变化之间的联系。
在这项研究中，研究人员共对947个肿瘤区域（含原发性和转移病灶）以及96个肿瘤相邻正常组织样本进行了分析，结果表明转录组是肿瘤表型变异的主要原因。
此外，他们还观察到与表观遗传学功能障碍相关而与基因拷贝数无关的等位基因特异性表达。
研究者还结合多种基于机器学习的方法，研究人员利用基因组和转录组中的变量将肿瘤的转移潜力与原发性肿瘤区域内突变的进化背景以及增殖性增强联系了起来。
这些结果突显了基因组和转录组在影响ITH、肺癌进化和转移方面的相互作用。
第五篇
除了肿瘤组织的分子、表型异质性，肿瘤的异质性还体现在其免疫微环境。
这项研究将目光投向了肺癌的免疫微环境，研究人员观察了TRACERx研究中队列TRACERx 421和其他肺癌队列的患者、以及免疫原性肺腺癌小鼠模型的肺部驻留B细胞反应，发现小鼠和人类的肺腺癌均诱发了局部和全身性抗肿瘤B细胞反应，并通过产生肿瘤结合抗体来促进抗肿瘤免疫。
研究人员还发现对小鼠模型进行有效的免疫治疗需要产生CXCL13依赖性瘤内三级淋巴结构（TLS）。相应地，治疗性CXCL13可以增强抗肿瘤免疫效力，并与免疫检查点阻断剂产生协同作用。
这些发现为TLS与免疫治疗反应的关联提供了可能的机制基础。
第六篇
肺腺癌有着多样化的组织学分型，但目前关于肿瘤形态如何反映肿瘤演变和疾病进展的过程仍知之甚少。
这项研究匹配了原发瘤、配对转移样本的外显子组和DNA测序及组织病理学分析，发现以高级别结构为主的肿瘤显示出更复杂的染色体特征，比如具有更高的杂合性丧失和亚克隆体细胞拷贝数变异负荷。
此外，这些肿瘤的单个区域表现出更高的增殖力和较低的克隆多样性。不同组织学特征的肿瘤可见不同的基因频率，表明存在不同的进化轨迹。
克隆进化分析结果表明，肿瘤倾向于向更高级别的结构演变，其中不同的结构分别与胸内/胸外复发相关。这些数据揭示了肺腺癌形态、基础演化的基因组景观，及其与复发风险之间的关系。
第七篇
前几篇研究从分子、细胞和组织层面对肺癌的发展进行了分析，最后一篇研究则从癌症相关的临床表现入手，剖析患者的临床表现和最终临床结局之间的相关性，及其背后的分子机制。
癌症相关恶病质（CAC）是影响非小细胞肺癌患者发病率和死亡率的主要因素。这项研究分析了CAC与生存期之间的关联，并表征可能导致CAC发展的生物学过程和调控因子。
通过对TRACERx研究的651名受试者使用计算机断层扫描进行的身体成分分析显示，在确诊时骨骼肌或脂肪组织面积分布最少的20%患者，生存期明显缩短。
研究者发现，出现CAC的患者具有特定的肿瘤基因组和转录组，包括炎症信号和上皮-间充质转换途径的富集，以及MAGEA6、ADAMTS3等基因的上调。
针对TRACERx研究中110位受试者进行的蛋白质组学分析表明，癌症复发时循环生长分化因子（GDF15）与体重、骨骼肌和脂肪组织的减少之间存在显著关联，或许能够成为CAC管理的靶点。
总言之，基于TRACERx试验的这一系列研究，从基因组/转录组、细胞、组织以及个体的临床表现等不同层面展开了细致分析，对肺癌的进展和转移路径、异质性、免疫微环境等关键癌症特征进行了表征。
肺癌是一种高度异质性的疾病，其肿瘤是由不同类型的癌细胞组成的，每一种都有不同特征——这种特征被称为肿瘤内异质性（intratumour heterogeneity，ITH），ITH在驱动肿瘤演化和疾病进展方面发挥着关键作用。
此外，由于肿瘤外部环境因素分布和作用不均，以及基因突变的随机性，导致不同患者之间、以及同一患者体内不同肿瘤细胞间均存在差异。
关于肺癌的异质性，目前仍然缺乏对其背后生物学机制的全面理解。
2023年4月12日，知名学术期刊《自然》及其子刊《自然-医学》刊发了一系列TRACERx研究项目新结果。共计7篇论文包括肺癌如何演化、扩散、对治疗耐药、预测预后等主题，或有助于解释为何有时治疗不再有效。
注：TRACERx研究项目是英国伦敦大学医院Charles Swanton教授领衔的肿瘤研究项目；该项目从2014年开始实施，预计投入1400万英镑研究800个患者从手术、复发再到后续的各种治疗过程中肿瘤的进化演变，通过动态和多点取样，以及各组学的数据来寻找肿瘤的复发监测标志物，揭示肿瘤在面临各种选择压力下是如何复发，转移、和耐药的。
TRACERx研究提供了到目前为止最全面的非小细胞肺癌（NSCLC）疾病自然史描述，包括肿瘤多个区域的详细临床注释和广泛的基因组表征、以及患者的临床结局。科学家们希望从这些数据中发现ITH与患者最终临床结局之间的关联，并进一步了解其背后的分子机制。
第一篇
在 Nature 发表的该系列开篇论文中，TRACERx联盟将基因组分析、放射学扫描和组织学评估等方法来阐明肿瘤内异质性的模式。
该团队还开发了方法，以有效区分不同类型的基因组变化，比如躯干突变（truncal mutations）、亚克隆突变（subclonal mutations），以及全基因组倍增（whole-genome doublings）。
在该研究中，研究人员还报告称，一些具有重度吸烟史的患者可能患肺腺癌，却不存在烟草相关突变，而且其肿瘤具有与从未吸烟者的肿瘤相似的EGFR突变检出率，以及RET、ROS1、ALK和MET致癌基因的同源异构体检出率，这表明这些患者具有相似的病因和发病机制。
第二篇
在这篇研究中，研究人员通过比较原发肿瘤与其转移病灶处样本的基因组，以了解驱动转移的潜在机制。
数据表明患者体内存在不同类型的转移——研究人员将其定义为“早期转移分化”和“晚期转移分化”。
在25%的病例中，在原发性肿瘤扩散之前，肿瘤细胞便已发生早期转移分化，而在初诊时吸烟的患者中，早期转移分化的发生率较高。
值得关注的是，对原发瘤的单一区域采样导致有多达83%的晚期分化病例被错误分类为早期，这突出了多点取样的重要性。
研究人员还发现31.7%患者的淋巴结转移或远处转移，是来自原发肿瘤中的多个不同亚克隆，而且与更高的癌症胸外复发风险有关。
最后，研究者们分析了具有转移能力肿瘤亚克隆的特征，发现它们相比未播散的其它亚克隆确实“更强大”。
第三篇
除了直接对实体瘤样本进行分析，研究人员还对TRACERx研究中受试者血液的ctDNA进行了分析。
在这篇研究中，研究人员开发了一种名为ECLIPSE的计算工具，可非侵入性地追踪低水平的ctDNA亚克隆。这种方法可以识别具有多克隆转移扩散的个体——这往往与不良临床结局相关。
ctDNA分析有望帮助研究人员选择可接受辅助药物治疗（手术后进一步治疗）或新辅助治疗（手术治疗前）的临床试验患者。它还可以预测肿瘤的转移潜力，并有助于开发诊断或追踪肿瘤演变的生物标志物。
第四篇
肿瘤的异质性还表现在RNA丰度和DNA变异方面的差异，研究人员从这个角度出发，利用全外显子组测序技术和RNA测序技术，对347份肺癌样本进行了分析，旨在寻找肿瘤内异质性与mRNA转录组的多样性或基因表达变化之间的联系。
在这项研究中，研究人员共对947个肿瘤区域（含原发性和转移病灶）以及96个肿瘤相邻正常组织样本进行了分析，结果表明转录组是肿瘤表型变异的主要原因。
此外，他们还观察到与表观遗传学功能障碍相关而与基因拷贝数无关的等位基因特异性表达。
研究者还结合多种基于机器学习的方法，研究人员利用基因组和转录组中的变量将肿瘤的转移潜力与原发性肿瘤区域内突变的进化背景以及增殖性增强联系了起来。
这些结果突显了基因组和转录组在影响ITH、肺癌进化和转移方面的相互作用。
第五篇
除了肿瘤组织的分子、表型异质性，肿瘤的异质性还体现在其免疫微环境。
这项研究将目光投向了肺癌的免疫微环境，研究人员观察了TRACERx研究中队列TRACERx 421和其他肺癌队列的患者、以及免疫原性肺腺癌小鼠模型的肺部驻留B细胞反应，发现小鼠和人类的肺腺癌均诱发了局部和全身性抗肿瘤B细胞反应，并通过产生肿瘤结合抗体来促进抗肿瘤免疫。
研究人员还发现对小鼠模型进行有效的免疫治疗需要产生CXCL13依赖性瘤内三级淋巴结构（TLS）。相应地，治疗性CXCL13可以增强抗肿瘤免疫效力，并与免疫检查点阻断剂产生协同作用。
这些发现为TLS与免疫治疗反应的关联提供了可能的机制基础。
第六篇
肺腺癌有着多样化的组织学分型，但目前关于肿瘤形态如何反映肿瘤演变和疾病进展的过程仍知之甚少。
这项研究匹配了原发瘤、配对转移样本的外显子组和DNA测序及组织病理学分析，发现以高级别结构为主的肿瘤显示出更复杂的染色体特征，比如具有更高的杂合性丧失和亚克隆体细胞拷贝数变异负荷。
此外，这些肿瘤的单个区域表现出更高的增殖力和较低的克隆多样性。不同组织学特征的肿瘤可见不同的基因频率，表明存在不同的进化轨迹。
克隆进化分析结果表明，肿瘤倾向于向更高级别的结构演变，其中不同的结构分别与胸内/胸外复发相关。这些数据揭示了肺腺癌形态、基础演化的基因组景观，及其与复发风险之间的关系。
第七篇
前几篇研究从分子、细胞和组织层面对肺癌的发展进行了分析，最后一篇研究则从癌症相关的临床表现入手，剖析患者的临床表现和最终临床结局之间的相关性，及其背后的分子机制。
癌症相关恶病质（CAC）是影响非小细胞肺癌患者发病率和死亡率的主要因素。这项研究分析了CAC与生存期之间的关联，并表征可能导致CAC发展的生物学过程和调控因子。
通过对TRACERx研究的651名受试者使用计算机断层扫描进行的身体成分分析显示，在确诊时骨骼肌或脂肪组织面积分布最少的20%患者，生存期明显缩短。
研究者发现，出现CAC的患者具有特定的肿瘤基因组和转录组，包括炎症信号和上皮-间充质转换途径的富集，以及MAGEA6、ADAMTS3等基因的上调。
针对TRACERx研究中110位受试者进行的蛋白质组学分析表明，癌症复发时循环生长分化因子（GDF15）与体重、骨骼肌和脂肪组织的减少之间存在显著关联，或许能够成为CAC管理的靶点。
总言之，基于TRACERx试验的这一系列研究，从基因组/转录组、细胞、组织以及个体的临床表现等不同层面展开了细致分析，对肺癌的进展和转移路径、异质性、免疫微环境等关键癌症特征进行了表征。
