通过免疫检查点抑制剂(ICI)治疗重新激活抗肿瘤免疫是当前癌症治疗的核心组成部分，在一小部分癌症患者中显示出前所未有的疗效。
虽然阻断抑制性T细胞受体，如程序性细胞死亡-1 (PD-1)或其配体PD-L1，能激活抗肿瘤T细胞反应并显示出强大的临床疗效，但只有40%的黑色素瘤患者对治疗有反应。
因此，需要进一步增强抗肿瘤免疫反应来提高ICI的疗效。
近年来的一些研究表明，共生菌可以影响宿主的抗肿瘤免疫。
通过补充特定的益生菌或共生菌，能否帮助提高肿瘤治疗（尤其是免疫治疗）效果，是目前的一个研究热点。最近的几项研究也发现了益生菌补充剂和黑色素瘤患者免疫治疗反应之间的联系。
对于益生菌对癌症患者ICI反应性的影响，以及驱动这些影响的机制，大家仍然知之甚少。
2023年4月6日，美国匹兹堡大学Marlies Meisel团队在Cell 在线发表了题为“Dietary tryptophan metabolite released by intratumoral Lactobacillus reuteri facilitates immune checkpoint inhibitor treatment”的研究论文。
该研究阐明了在肿瘤微环境中，益生菌释放的芳基烃受体(AhR)激动剂吲哚-3-醛(I3A)和CD8 T细胞之间的关键微生物-宿主相互作用，可有效增强抗肿瘤免疫并促进临床前黑色素瘤的ICI效果。
为研究益生菌如何改变了肿瘤对治疗的敏感性？该研究测试一些最常用的益生菌是否会影响临床前黑色素瘤的肿瘤生长。
为此，研究人员专门挑选了一些市面上常见的益生菌，包括长双歧杆菌（Bifidobacterium Longum）、罗伊氏乳杆菌（Lactobacillus reuteri）、约氏乳杆菌（Lactobacillus johnsonii）和大肠杆菌（Escherichia coli），并加入到了患有黑色素瘤的无菌小鼠的日常饮食中。
在长期喂食过程中，研究者获取了小鼠部分肿瘤样本，他们发现，细菌从肠道转移到肿瘤，随着时间的推移，它们在肿瘤中生长并持续存在。
与没有注射细菌的对照组小鼠相比，无论是哪一种益生菌，都可以显著减缓小鼠的肿瘤生长速率，并且罗伊氏乳杆菌(Lr)的效果是最强的，后续研究人员也重点继续分析了这一微生物。
研究人员看到随着时间推移，肿瘤微环境中的微生物多样性在不断下降，取而代之的是越来越丰富的罗伊氏乳杆菌(Lr)。
也就是说，小鼠模型中，口服的罗伊氏乳杆菌(Lr)能在黑色素瘤中转移、定植并持续存在着。
除了肿瘤，研究者还在肝脏、脾脏和肠系膜淋巴结中都发现了罗伊氏乳杆菌(Lr)，这也提示出它们可能的迁移路径。
不仅限于黑色素瘤，研究者还额外测试了纤维肉瘤和乳腺癌模型的小鼠，他们发现罗伊氏乳杆菌同样可以迁移到这些肿瘤，并抑制肿瘤生长。
更重要的是，与对照组小鼠相比，罗伊氏乳杆菌入侵的肿瘤往往会拥有更多的CD8+ T细胞（杀伤性T细胞），并且这些细胞的抗癌活性会更强，最终肿瘤缩小更明显，小鼠的寿命也更长了。
深入研究发现，罗伊氏乳杆菌通过分泌吲哚-3-甲醛（indole-3-aldehyde，I3A）来刺激抗肿瘤免疫反应，该化合物可以特异性激活CD8+T细胞的AhR受体，激活AhR信号通路，促进转录因子CREB磷酸化，促进其产生干扰素γ并杀伤癌细胞。
当研究团队移除CD8 T细胞的AhR受体时，罗伊氏乳杆菌不再诱导抗肿瘤免疫反应，这表明这种效果依赖于CD8 T细胞中的这种受体。
此外，研究团队还使用一种不能产生I3A的罗伊氏乳杆菌转基因菌株，证明了这种化合物对于细菌增强抗肿瘤免疫和抑制肿瘤的作用至关重要。
也就是说，CD8 T细胞内AhR信号通路的缺失会取消罗伊氏乳杆菌的抗肿瘤作用。
值得一提的是，想要分泌具有抗肿瘤功效的I3A，罗伊氏乳杆菌需要摄入色氨酸，这是一种在鸡肉、大豆、燕麦、坚果和种子等食物中富含的氨基酸，因为I3A的制造离不开色氨酸。
当黑色素瘤小鼠进食富含色氨酸的食物时(细菌将其转化为I3A)，肿瘤生长得要更慢，与饮食缺乏色氨酸的小鼠相比，它们寿命也要更长。而高剂量的色氨酸可以显著提升免疫检查点抑制剂的抗癌效果。
这些发现为临床试验奠定了基础，以测试I3A治疗或益生菌和饮食结合是否可以改善接受免疫治疗的黑色素瘤患者的结果。
最后，为了了解I3A是否能在人类对免疫治疗的反应中发挥作用，研究团队分析了接受免疫检查点抑制剂治疗的黑色素瘤患者的血液样本。他们发现，对免疫治疗反应良好的患者的I3A水平更高，并且治疗前较高水平的I3A也与更好的生存机会相关。
综上，这项研究，在荷瘤小鼠模型中测试了多种常用益生菌对肿瘤生长的影响，发现口服的罗伊氏乳杆菌能迁移到黑色素瘤肿瘤中，其在肿瘤中释放的膳食色氨酸分解代谢产物吲哚-3-乙醛（I3A），可通过激活CD8+ T细胞的芳香烃受体（AhR）信号，增强抗肿瘤免疫反应并提高免疫检查点抑制剂（ICI）的疗效。
当给小鼠喂食富含色氨酸的食物（会被罗伊氏乳杆菌代谢为I3A）时，能够提高癌症免疫治疗效果，更好地抑制肿瘤大小、延长生存期。
根据以上结果，研究团队认为益生菌和富含色氨酸的饮食，可以当作增强抗癌疗法的辅助方法。
该研究还证明了I3A在晚期黑色素瘤患者中能促进ICI疗效并延长患者生存期，其可作为后面黑色素瘤患者治疗的备选方案。
这项研究也为在临床试验中测试I3A治疗或益生菌和饮食结合疗法能否改善癌症免疫治疗效果奠定了基础。
当然，这些研究结果还处于早期阶段，后续仍需要进一步的研究去证实，包括临床试验，以了解富含色氨酸的饮食是否真正影响了肿瘤患者的预后。
该研究的通讯作者 Marlies Meisel 教授说:“我们知道肠道微生物会影响免疫治疗反应，但关于它们是如何做到这一点的，以及它们是在肠道中起作用，还是必须在肿瘤部位起作用，依然未知。我们的研究首次表明，口服细菌通过转移到肠道外的肿瘤，直接影响肿瘤中的免疫细胞，从而提高癌症免疫治疗的疗效。”
Marlies Meisel 教授还表示，在这些发现的基础上，未来很有可能使用I3A水平作为生物标志物来预测哪些患者可能对免疫治疗有反应，并且I3A也将作为一种免疫治疗辅助剂以改善患者的预后。这篇论文不应该作为一个结论，而应该作为一个开端：我们希望它能引发其他研究，研究饮食如何影响免疫和癌症结果。
参考资料：
[1] Study reveals how diet and probiotics boost melanoma immunotherapy response
[2] Dietary tryptophan metabolite released by intratumoral Lactobacillus reuteri facilitates immune checkpoint inhibitor treatment， DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.03.011
虽然阻断抑制性T细胞受体，如程序性细胞死亡-1 (PD-1)或其配体PD-L1，能激活抗肿瘤T细胞反应并显示出强大的临床疗效，但只有40%的黑色素瘤患者对治疗有反应。
因此，需要进一步增强抗肿瘤免疫反应来提高ICI的疗效。
近年来的一些研究表明，共生菌可以影响宿主的抗肿瘤免疫。
通过补充特定的益生菌或共生菌，能否帮助提高肿瘤治疗（尤其是免疫治疗）效果，是目前的一个研究热点。最近的几项研究也发现了益生菌补充剂和黑色素瘤患者免疫治疗反应之间的联系。
对于益生菌对癌症患者ICI反应性的影响，以及驱动这些影响的机制，大家仍然知之甚少。
2023年4月6日，美国匹兹堡大学Marlies Meisel团队在Cell 在线发表了题为“Dietary tryptophan metabolite released by intratumoral Lactobacillus reuteri facilitates immune checkpoint inhibitor treatment”的研究论文。
该研究阐明了在肿瘤微环境中，益生菌释放的芳基烃受体(AhR)激动剂吲哚-3-醛(I3A)和CD8 T细胞之间的关键微生物-宿主相互作用，可有效增强抗肿瘤免疫并促进临床前黑色素瘤的ICI效果。
为研究益生菌如何改变了肿瘤对治疗的敏感性？该研究测试一些最常用的益生菌是否会影响临床前黑色素瘤的肿瘤生长。
为此，研究人员专门挑选了一些市面上常见的益生菌，包括长双歧杆菌（Bifidobacterium Longum）、罗伊氏乳杆菌（Lactobacillus reuteri）、约氏乳杆菌（Lactobacillus johnsonii）和大肠杆菌（Escherichia coli），并加入到了患有黑色素瘤的无菌小鼠的日常饮食中。
在长期喂食过程中，研究者获取了小鼠部分肿瘤样本，他们发现，细菌从肠道转移到肿瘤，随着时间的推移，它们在肿瘤中生长并持续存在。
与没有注射细菌的对照组小鼠相比，无论是哪一种益生菌，都可以显著减缓小鼠的肿瘤生长速率，并且罗伊氏乳杆菌(Lr)的效果是最强的，后续研究人员也重点继续分析了这一微生物。
研究人员看到随着时间推移，肿瘤微环境中的微生物多样性在不断下降，取而代之的是越来越丰富的罗伊氏乳杆菌(Lr)。
也就是说，小鼠模型中，口服的罗伊氏乳杆菌(Lr)能在黑色素瘤中转移、定植并持续存在着。
除了肿瘤，研究者还在肝脏、脾脏和肠系膜淋巴结中都发现了罗伊氏乳杆菌(Lr)，这也提示出它们可能的迁移路径。
不仅限于黑色素瘤，研究者还额外测试了纤维肉瘤和乳腺癌模型的小鼠，他们发现罗伊氏乳杆菌同样可以迁移到这些肿瘤，并抑制肿瘤生长。
更重要的是，与对照组小鼠相比，罗伊氏乳杆菌入侵的肿瘤往往会拥有更多的CD8+ T细胞（杀伤性T细胞），并且这些细胞的抗癌活性会更强，最终肿瘤缩小更明显，小鼠的寿命也更长了。
深入研究发现，罗伊氏乳杆菌通过分泌吲哚-3-甲醛（indole-3-aldehyde，I3A）来刺激抗肿瘤免疫反应，该化合物可以特异性激活CD8+T细胞的AhR受体，激活AhR信号通路，促进转录因子CREB磷酸化，促进其产生干扰素γ并杀伤癌细胞。
当研究团队移除CD8 T细胞的AhR受体时，罗伊氏乳杆菌不再诱导抗肿瘤免疫反应，这表明这种效果依赖于CD8 T细胞中的这种受体。
此外，研究团队还使用一种不能产生I3A的罗伊氏乳杆菌转基因菌株，证明了这种化合物对于细菌增强抗肿瘤免疫和抑制肿瘤的作用至关重要。
也就是说，CD8 T细胞内AhR信号通路的缺失会取消罗伊氏乳杆菌的抗肿瘤作用。
值得一提的是，想要分泌具有抗肿瘤功效的I3A，罗伊氏乳杆菌需要摄入色氨酸，这是一种在鸡肉、大豆、燕麦、坚果和种子等食物中富含的氨基酸，因为I3A的制造离不开色氨酸。
当黑色素瘤小鼠进食富含色氨酸的食物时(细菌将其转化为I3A)，肿瘤生长得要更慢，与饮食缺乏色氨酸的小鼠相比，它们寿命也要更长。而高剂量的色氨酸可以显著提升免疫检查点抑制剂的抗癌效果。
这些发现为临床试验奠定了基础，以测试I3A治疗或益生菌和饮食结合是否可以改善接受免疫治疗的黑色素瘤患者的结果。
最后，为了了解I3A是否能在人类对免疫治疗的反应中发挥作用，研究团队分析了接受免疫检查点抑制剂治疗的黑色素瘤患者的血液样本。他们发现，对免疫治疗反应良好的患者的I3A水平更高，并且治疗前较高水平的I3A也与更好的生存机会相关。
综上，这项研究，在荷瘤小鼠模型中测试了多种常用益生菌对肿瘤生长的影响，发现口服的罗伊氏乳杆菌能迁移到黑色素瘤肿瘤中，其在肿瘤中释放的膳食色氨酸分解代谢产物吲哚-3-乙醛（I3A），可通过激活CD8+ T细胞的芳香烃受体（AhR）信号，增强抗肿瘤免疫反应并提高免疫检查点抑制剂（ICI）的疗效。
当给小鼠喂食富含色氨酸的食物（会被罗伊氏乳杆菌代谢为I3A）时，能够提高癌症免疫治疗效果，更好地抑制肿瘤大小、延长生存期。
根据以上结果，研究团队认为益生菌和富含色氨酸的饮食，可以当作增强抗癌疗法的辅助方法。
该研究还证明了I3A在晚期黑色素瘤患者中能促进ICI疗效并延长患者生存期，其可作为后面黑色素瘤患者治疗的备选方案。
这项研究也为在临床试验中测试I3A治疗或益生菌和饮食结合疗法能否改善癌症免疫治疗效果奠定了基础。
当然，这些研究结果还处于早期阶段，后续仍需要进一步的研究去证实，包括临床试验，以了解富含色氨酸的饮食是否真正影响了肿瘤患者的预后。
该研究的通讯作者 Marlies Meisel 教授说:“我们知道肠道微生物会影响免疫治疗反应，但关于它们是如何做到这一点的，以及它们是在肠道中起作用，还是必须在肿瘤部位起作用，依然未知。我们的研究首次表明，口服细菌通过转移到肠道外的肿瘤，直接影响肿瘤中的免疫细胞，从而提高癌症免疫治疗的疗效。”
Marlies Meisel 教授还表示，在这些发现的基础上，未来很有可能使用I3A水平作为生物标志物来预测哪些患者可能对免疫治疗有反应，并且I3A也将作为一种免疫治疗辅助剂以改善患者的预后。这篇论文不应该作为一个结论，而应该作为一个开端：我们希望它能引发其他研究，研究饮食如何影响免疫和癌症结果。
参考资料：
[1] Study reveals how diet and probiotics boost melanoma immunotherapy response
[2] Dietary tryptophan metabolite released by intratumoral Lactobacillus reuteri facilitates immune checkpoint inhibitor treatment， DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.03.011
