每年的4月11日是世界帕金森病日。
帕金森氏病（Parkinson’s Disease，PD）最早由英国的医生詹姆斯帕金森系统描述，是一种会影响运动的进行性神经系统疾病，老年人多见，平均发病年龄在60岁左右，症状会逐渐出现，有时始于不易察觉的单手震颤，还常导致僵硬或运动缓慢。除此之外帕金森患者也表现出了感觉障碍和认知功能障碍等非运动症状。
其主要病理变化是黑质致密部（SNpc）中多巴胺（DA）能神经元进行性丢失并伴有纹状体多巴胺水平的下降、α-突触核蛋白（α-synuclein, α-Syn））为主要成分的路易小体的形成，致使得脑部指挥肌肉活动的能力受到不同程度的限制，大大阻碍了患者的活动能力。
导致这一病理变化的确切因素尚不清楚，遗传因素、环境因素、年龄老化、氧化应激等均可能参与PD多巴胺能神经元的变性死亡过程。
PD的发病机制和各作用靶点之间的联系仍是现今研究的热点，因此在基础研究中模型的制备对PD的研究具有举足轻重的作用。总的来说，PD模型主要分为两类，一是诱发性动物模型，二是基因修饰动物模型。
下面我们一起来了解几种常见的PD动物模型的建立方法吧！
诱发性动物模型
一、6-羟多巴胺（6-OHDA）模型
自发现以来，6-OHDA一直在帕金森病的临床前研究中扮演着重要角色。由Ungerstedt和Arbuthnott在1970年共同创立的单侧注射旋转模型成为了在模式动物上被最为广泛使用的帕金森模型之一。
6-羟多巴胺（6-hydroxydopamine，6-OHDA）是多巴胺的羟基化衍生物，因其化学结构与DA类似，因此能够同DA竞争摄取位点，进而被摄入胞内。进入胞内后，6-OHDA能够被氧化分解，产生活性氧，通过MAO（单胺氧化酶）进一步产生氧自由基，或直接引起线粒体功能障碍，导致DA能神经元死亡。
因其造成动物的生物化学和神经化学损伤类似于PD，故常被用于诱导动物PD模型。
（DOI: 10.1016/s0301-0082(01)00003-x）
由于6-OHDA不能穿透血脑屏障，因此为了达到中枢神经系统毁伤的效果，在使用6-OHDA进行帕金森造模时，需要直接注射入动物脑内，才能损伤中枢神经元。
通过使用脑立体定位注射技术将6-OHDA注射到前脑内侧束（其向前脑传递多巴胺能和5-羟色胺能投射）或纹状体靶向黑质纹状体多巴胺能途径来获得帕金森模型大鼠。【具体的注射位点可以是黑质致密部（substantia nigra pars compacta, SNpc）、纹状体（striatum）或者位于二者之间的前脑内侧束（MFB）。】
可以进行单侧造模与双侧造模，其中单侧造模可以提高动物耐受力，并可以将正常侧作为内部控制组与造模侧进行对照研究，以便于更好地区分正常与异常运动区并评估损伤引起的运动缺陷。
造模方法：
①SD大鼠适应一周后，腹腔麻醉，将麻醉后大鼠固定于脑立体定向仪上。
（脑立体定位仪用于注射）
②剪开头皮后用棉签轻轻擦拭颅骨表面，将前囟（bregma）和后囟（lambda）点暴露出来。
③调节立体定位仪，将前囟和后囟点的高度调节到一致。以前囟（Bregma）点为原点，找到注射位点所在的坐标
④用颅骨钻沿注射坐标位点钻孔，以保证微量注射器进针时不碰到孔壁。使用微量注射器吸取6-OHDA（注意避光），缓慢插入注射位点，以0.5ul/min的速度将6-OHDA注射到目标脑区，注射剂量为4μl。
模型验证：
由于动物行为特异性差异，判断大鼠帕金森病模型是否成功，通常以动物出现旋转行为的次数为标准，一般超过7转/min即为成功的帕金森病模型，否则为不成功模型。
这类模型优点是注射靶位选取灵活，注射剂量可调，动物行为变化稳定可靠，检测量化性好，多用于PD的临床前药物研究和药理疗效判定、神经保护、细胞移植和基因治疗等方面的研究。
缺点是①神经元的毁损出现的较早，这与临床PD病人的中脑黑质多巴胺能神经元的渐进性死亡不同；②近距离的毁损很难把握毁损的程度，这使得采用这种方法获取部分损毁的模型的成功率很低；③小鼠在异常不自主运动严重程度方面表现出较大的变异性，这会加大实验数据的不稳定性。
二、MPTP模型
利用MPTP（1-甲基-4苯基-1,2,3,6-四氢吡啶）制备PD动物模型是使用最多的一种动物模型。而MPTP对于神经系统的毒性作用最早并不是在动物而是在吸毒者上发现的。
1979-1982年期间发现一群加利福尼亚年轻人因吸食新型合成海洛因而患上了严重的不可逆的PD，出现了典型的PD症状，并且对于左旋多巴以及DA受体激动剂的治疗有效。研究者在这种新型毒品中发现了含有少量的MPTP。
随后在一系列的动物试验中发现了MPTP能够导致PD的能力，所引起的症状符合临床PD的显著临床表现，因此MPTP所处理的动物可以作为一种较为理想的PD动物模型。
MPTP本身没有神经毒性作用，它诱发PD的机制是MPTP穿过血脑屏障，作用于神经胶质细胞，产生甲基苯基吡啶离子MPP+。MPP+能够抑制线粒体呼吸功能，产生氧自由基，从而损伤DA能神经元，造成细胞数量减少。
（DOI: 10.1016/s0301-0082(01)00003-x）
灵长类对MPTP最敏感但受限制，大鼠和其他造模动物对此神经毒素具有较大的抵抗力，因此常用小鼠进行造模。
造模方法：
在注射当天配制好新鲜的MPTP溶液，然后腹腔或皮下注射MPTP。试剂要现用现配。
根据实验要求和目的，可分为快速模型和慢速模型。
快速模型可分为单次注射和多次注射。单次注射的剂为30mg/kg，该模型损伤轻，易恢复；多次注射的剂量为20mg/kg，每隔2h注射1次，共3-4次，该模型损伤快且严重，DA神经元的损伤到死亡可以在3d内完成。
慢速模型需多次注射，每天1次，单次注射的剂量为20mg/kg,连续注射5-7d。该模型的成活率较高，实验周期较长。
模型验证：
（1）造模后进行行为学观察参照Francois的实验方法(包括行动迟缓实验、抓握实验和尾强直实验记录强直症状的变化、震颤实验)记录帕金森氏病的三大症状，观察到小鼠出现尾巴僵硬竖直，身体出现非自主性震颤，自发活动减少，表明帕金森模型构建成功。
（2）离体脑组织中黑质、纹状体免疫组化染色
MPTP在注射后，7d对小鼠黑质致密部（SNpc）和纹状体（Striatum）免疫染色。结果所示，在进行造模后，小鼠纹状体（Striatum）末端和黑质致密部（SNpc）的酪氨酸羟化酶(TH)阳性细胞体和纤维所形成的的网状结构密度显著降低，且TH阳性细胞数量显著降低，TH阳性纤维密度显著降低。
MPTP诱导的小鼠帕金森模型由于造模技术相对简单（只需要腹腔注射）、对多巴胺神经元的杀伤效果稳定也得到了广泛的认可。不少关于多巴胺能神经元死亡机制方面的研究都采用MPTP诱导的小鼠帕金森模型作为实验范式。
Tips：
（1）MPTP诱导的小鼠帕金森模型对动物的性别、体重、年龄甚至品系来源均非常敏感，因此在挑选动物的时候要十分小心。
C57BL小鼠对MPTP最为敏感，而CF-W小鼠、FVB／N小鼠和Balb/C小鼠对MPTP的敏感性较C57BL小鼠稍差，CF-1和CD-1对MPTP的敏感性最差。目前较常用的小鼠为C57BL/6小鼠。
老龄鼠较青年鼠对MPTP更为敏感。
（2）在注射前务必适应性饲养1周左右。因为长距离运输会改变脑的状态，因此需要5-7天时间来使动物恢复并适应环境。
（3）未被代谢的MPTP将会随着动物的排泄物被释放到垫料中，因此在注射之后小鼠需要进行严格的隔离饲养。其使用的垫料、饮水必须经过无害化处理，然后作为医疗垃圾废弃。
（4）MPTP有剧毒，在称量溶解和注射时一定做好个人的防护工作。
三、其他
（1）基于α-突触核蛋白的模型
除了多巴胺神经元丢失之外，帕金森病的另一种典型的神经病理标志是残存的神经元胞质内出现一种嗜酸性的包涵体，即路易小体（Lewy bodies，LBs）。路易小体的主要组成成分是一种叫做α-突触核蛋白（α-synuclein, α-Syn）的突触前蛋白。
α-syn是一种在中枢神经系统突触前及核周表达的可溶性蛋白质，大量证据显示，α-syn的聚集和路易小体的形成与多巴胺神经元的死亡有着密切的联系。
相比于使用神经毒素杀伤多巴胺神经元的帕金森模型，基于α-syn的帕金森病模型由于在时程上能够较好地模拟帕金森病发生、发展的全过程，这有利于发现和识别新的治疗靶点。
（2）鱼藤酮模型
鱼藤酮是一种天然有机磷杀虫剂，具有高度的亲脂性，能够透过血脑屏障，进入细胞内抑制脑内线粒体氧化呼吸链复合体I的活性。由于DA能神经元的能量代谢水平较高，对于氧化应激的敏感性较高，因此能够造成多巴胺能神经元的损伤或坏死。
这类模型优点是能够在系统性误差内诱导多巴胺能神经元的损伤或缺失，在病理、生化、致病机制、行为等方面均能较好地模拟PD相关特征。该模型同时复制出PD多巴胺能神经细胞中的包涵体和氧化应激损伤，因此鱼藤酮模型概括了PD发病中的多数重要机制。
但由于鱼藤酮亲脂性高，所以在高剂量鱼藤酮造模时，动物全身毒性作用的影响容易出现与PD无关的表现，例如心血管毒性和非特异性脑损伤，且制备过程费时、费力，不同个体制备效果不一，动物死亡率较高。
（3）除草剂模型
百草枯（Paraquat）等除草剂，其化学结构与MPP+相似，也是线粒体复合物Ⅰ抑制剂，但百草枯不易透过血脑屏障，作用机制也与MPP+不同。百草枯模型可模拟PD病理和行为学方面的部分改变，在研究环境因素与PD发病机制的关系中有一定价值。
（4）利血平模型
利血平主要可以通过抑制去甲肾上腺素能神经元末梢的再摄取功能，使囊泡内贮存的多巴胺(DA)及其他的儿茶酚胺类递质耗竭。
该模型迅速易得，一定程度上模拟了PD的临床表现和神经化学改变，对快速评价治疗帕金森病的药物具有重要的价值。
但它存在明显的不足：一是药物注射造成的运动障碍在不同时间和不同个体之间变异性较大；二是利血平同时引起了多种递质释放并且无法造成类似PD的病理改变。因此该模型的应用只局限于探索药物影响肌僵状态的实验中，对其他的运动症状的研究现已很少应用。
（5）脂多糖（LPS）模型
LPS是一种强有力的炎症刺激物，可以通过多种方式给予动物：黑质内注射、苍白球注射、纹状体注射和腹腔注射给药。LPS可明显激活黑质小胶质细胞，随后导致DA神经元死亡，是PD模型的理想模型，但是周期较长，4个月到12个月不等。
基因修饰动物模型
（1）DJ-1基因敲除模型
DJ-1是一种重要的帕金森病相关致病基因，可通过氧化应激使蛋白酶体降解系统紊乱，将胞质内蛋白转移至线粒体，使线粒体功能异常或降低。
DJ-1基因敲除小鼠或DJ-1表达下调的DA能细胞对氧化应激的敏感性增加，细胞抗氧化应激能力降低及相应信号通路发生改变，致使神经元凋亡加速，从而可能制作出帕金森病基因修饰动物模型。
（2）PINK1基因敲除模型
PINK1为脑组织胞内以及线粒体外膜上的一种蛋白激酶，具有抗凋亡、抗氧化作用。该基因突变能够导致细胞发生氧化应激损伤。
PINK1基因突变小鼠脑内DA能神经元数量、DA受体含量水平均不发生变化，但是纹状体内的DA释放量下降，儿茶酚胺释放量和释放频率下降，这说明PINK1对纹状体突触可塑性以及DA释放发挥着重要作用。
（3）LRRK2转基因模型
LRRK2（Leucine-rich repeat kinase 2）蛋白主要分布于胞质和线粒体外膜上，对神经元维持、囊泡运输和大脑中的神经递质释放都具有重要作用。LRRK2突变损害多巴胺神经传递但不影响神经元丢失，而通过异源启动子或病毒传递过表达LRRK2则会导致小鼠的多巴胺神经元死亡。
该基因是最常见的PD常染色体显性遗传致病基因，且常见于晚发型PD，所以也常被用来进行基础研究以获得PD表型。
（4）SNCA转基因模型
在PD的基因动物模型中，SNCA转基因模型也是被最广泛使用的。SNCA是第一个被发现与家族性PD相关的基因，编码α-syn。全基因组关联分析表明SNCA与PD发病密切相关，SNCA基因高表达是PD的一个重要病理学标志。
参考来源：
【1】人类疾病动物模型（第2版），刘恩岐主编，2014年
【2】人类疾病动物模型复制方法学，周光兴等主编，2008
【3】Deng I, Bobrovskaya L (2022) Lipopolysaccharide mouse models for Parkinson’s disease research: a critical appraisal. Neural Regen Res 17(11):2413-2417.
【4】Animal models for Parkinson's disease，DOI: 10.2174/1871527313666140806144425
【5】Parkinson's disease-like forelimb akinesia induced by BmK I, a sodium channel modulator，DOI: 10.1016/j.bbr.2016.04.036
【6】蒙健林, 梁健芬, 张兴博,等. 帕金森病实验动物模型的研究进展及评价[J]. 中国实验动物学报, 2021, 29(3):6.
【7】Molecular pathways involved in the neurotoxicity of 6-OHDA, dopamine and MPTP: contribution to the apoptotic theory in Parkinson's disease，DOI: 10.1016/s0301-0082(01)00003-x
帕金森氏病（Parkinson’s Disease，PD）最早由英国的医生詹姆斯帕金森系统描述，是一种会影响运动的进行性神经系统疾病，老年人多见，平均发病年龄在60岁左右，症状会逐渐出现，有时始于不易察觉的单手震颤，还常导致僵硬或运动缓慢。除此之外帕金森患者也表现出了感觉障碍和认知功能障碍等非运动症状。
其主要病理变化是黑质致密部（SNpc）中多巴胺（DA）能神经元进行性丢失并伴有纹状体多巴胺水平的下降、α-突触核蛋白（α-synuclein, α-Syn））为主要成分的路易小体的形成，致使得脑部指挥肌肉活动的能力受到不同程度的限制，大大阻碍了患者的活动能力。
导致这一病理变化的确切因素尚不清楚，遗传因素、环境因素、年龄老化、氧化应激等均可能参与PD多巴胺能神经元的变性死亡过程。
PD的发病机制和各作用靶点之间的联系仍是现今研究的热点，因此在基础研究中模型的制备对PD的研究具有举足轻重的作用。总的来说，PD模型主要分为两类，一是诱发性动物模型，二是基因修饰动物模型。
下面我们一起来了解几种常见的PD动物模型的建立方法吧！
诱发性动物模型
一、6-羟多巴胺（6-OHDA）模型
自发现以来，6-OHDA一直在帕金森病的临床前研究中扮演着重要角色。由Ungerstedt和Arbuthnott在1970年共同创立的单侧注射旋转模型成为了在模式动物上被最为广泛使用的帕金森模型之一。
6-羟多巴胺（6-hydroxydopamine，6-OHDA）是多巴胺的羟基化衍生物，因其化学结构与DA类似，因此能够同DA竞争摄取位点，进而被摄入胞内。进入胞内后，6-OHDA能够被氧化分解，产生活性氧，通过MAO（单胺氧化酶）进一步产生氧自由基，或直接引起线粒体功能障碍，导致DA能神经元死亡。
因其造成动物的生物化学和神经化学损伤类似于PD，故常被用于诱导动物PD模型。
（DOI: 10.1016/s0301-0082(01)00003-x）
由于6-OHDA不能穿透血脑屏障，因此为了达到中枢神经系统毁伤的效果，在使用6-OHDA进行帕金森造模时，需要直接注射入动物脑内，才能损伤中枢神经元。
通过使用脑立体定位注射技术将6-OHDA注射到前脑内侧束（其向前脑传递多巴胺能和5-羟色胺能投射）或纹状体靶向黑质纹状体多巴胺能途径来获得帕金森模型大鼠。【具体的注射位点可以是黑质致密部（substantia nigra pars compacta, SNpc）、纹状体（striatum）或者位于二者之间的前脑内侧束（MFB）。】
可以进行单侧造模与双侧造模，其中单侧造模可以提高动物耐受力，并可以将正常侧作为内部控制组与造模侧进行对照研究，以便于更好地区分正常与异常运动区并评估损伤引起的运动缺陷。
造模方法：
①SD大鼠适应一周后，腹腔麻醉，将麻醉后大鼠固定于脑立体定向仪上。
（脑立体定位仪用于注射）
②剪开头皮后用棉签轻轻擦拭颅骨表面，将前囟（bregma）和后囟（lambda）点暴露出来。
③调节立体定位仪，将前囟和后囟点的高度调节到一致。以前囟（Bregma）点为原点，找到注射位点所在的坐标
④用颅骨钻沿注射坐标位点钻孔，以保证微量注射器进针时不碰到孔壁。使用微量注射器吸取6-OHDA（注意避光），缓慢插入注射位点，以0.5ul/min的速度将6-OHDA注射到目标脑区，注射剂量为4μl。
模型验证：
由于动物行为特异性差异，判断大鼠帕金森病模型是否成功，通常以动物出现旋转行为的次数为标准，一般超过7转/min即为成功的帕金森病模型，否则为不成功模型。
这类模型优点是注射靶位选取灵活，注射剂量可调，动物行为变化稳定可靠，检测量化性好，多用于PD的临床前药物研究和药理疗效判定、神经保护、细胞移植和基因治疗等方面的研究。
缺点是①神经元的毁损出现的较早，这与临床PD病人的中脑黑质多巴胺能神经元的渐进性死亡不同；②近距离的毁损很难把握毁损的程度，这使得采用这种方法获取部分损毁的模型的成功率很低；③小鼠在异常不自主运动严重程度方面表现出较大的变异性，这会加大实验数据的不稳定性。
二、MPTP模型
利用MPTP（1-甲基-4苯基-1,2,3,6-四氢吡啶）制备PD动物模型是使用最多的一种动物模型。而MPTP对于神经系统的毒性作用最早并不是在动物而是在吸毒者上发现的。
1979-1982年期间发现一群加利福尼亚年轻人因吸食新型合成海洛因而患上了严重的不可逆的PD，出现了典型的PD症状，并且对于左旋多巴以及DA受体激动剂的治疗有效。研究者在这种新型毒品中发现了含有少量的MPTP。
随后在一系列的动物试验中发现了MPTP能够导致PD的能力，所引起的症状符合临床PD的显著临床表现，因此MPTP所处理的动物可以作为一种较为理想的PD动物模型。
MPTP本身没有神经毒性作用，它诱发PD的机制是MPTP穿过血脑屏障，作用于神经胶质细胞，产生甲基苯基吡啶离子MPP+。MPP+能够抑制线粒体呼吸功能，产生氧自由基，从而损伤DA能神经元，造成细胞数量减少。
（DOI: 10.1016/s0301-0082(01)00003-x）
灵长类对MPTP最敏感但受限制，大鼠和其他造模动物对此神经毒素具有较大的抵抗力，因此常用小鼠进行造模。
造模方法：
在注射当天配制好新鲜的MPTP溶液，然后腹腔或皮下注射MPTP。试剂要现用现配。
根据实验要求和目的，可分为快速模型和慢速模型。
快速模型可分为单次注射和多次注射。单次注射的剂为30mg/kg，该模型损伤轻，易恢复；多次注射的剂量为20mg/kg，每隔2h注射1次，共3-4次，该模型损伤快且严重，DA神经元的损伤到死亡可以在3d内完成。
慢速模型需多次注射，每天1次，单次注射的剂量为20mg/kg,连续注射5-7d。该模型的成活率较高，实验周期较长。
模型验证：
（1）造模后进行行为学观察参照Francois的实验方法(包括行动迟缓实验、抓握实验和尾强直实验记录强直症状的变化、震颤实验)记录帕金森氏病的三大症状，观察到小鼠出现尾巴僵硬竖直，身体出现非自主性震颤，自发活动减少，表明帕金森模型构建成功。
（2）离体脑组织中黑质、纹状体免疫组化染色
MPTP在注射后，7d对小鼠黑质致密部（SNpc）和纹状体（Striatum）免疫染色。结果所示，在进行造模后，小鼠纹状体（Striatum）末端和黑质致密部（SNpc）的酪氨酸羟化酶(TH)阳性细胞体和纤维所形成的的网状结构密度显著降低，且TH阳性细胞数量显著降低，TH阳性纤维密度显著降低。
MPTP诱导的小鼠帕金森模型由于造模技术相对简单（只需要腹腔注射）、对多巴胺神经元的杀伤效果稳定也得到了广泛的认可。不少关于多巴胺能神经元死亡机制方面的研究都采用MPTP诱导的小鼠帕金森模型作为实验范式。Tips：
（1）MPTP诱导的小鼠帕金森模型对动物的性别、体重、年龄甚至品系来源均非常敏感，因此在挑选动物的时候要十分小心。
C57BL小鼠对MPTP最为敏感，而CF-W小鼠、FVB／N小鼠和Balb/C小鼠对MPTP的敏感性较C57BL小鼠稍差，CF-1和CD-1对MPTP的敏感性最差。目前较常用的小鼠为C57BL/6小鼠。
老龄鼠较青年鼠对MPTP更为敏感。
（2）在注射前务必适应性饲养1周左右。因为长距离运输会改变脑的状态，因此需要5-7天时间来使动物恢复并适应环境。
（3）未被代谢的MPTP将会随着动物的排泄物被释放到垫料中，因此在注射之后小鼠需要进行严格的隔离饲养。其使用的垫料、饮水必须经过无害化处理，然后作为医疗垃圾废弃。
（4）MPTP有剧毒，在称量溶解和注射时一定做好个人的防护工作。
三、其他
（1）基于α-突触核蛋白的模型
除了多巴胺神经元丢失之外，帕金森病的另一种典型的神经病理标志是残存的神经元胞质内出现一种嗜酸性的包涵体，即路易小体（Lewy bodies，LBs）。路易小体的主要组成成分是一种叫做α-突触核蛋白（α-synuclein, α-Syn）的突触前蛋白。
α-syn是一种在中枢神经系统突触前及核周表达的可溶性蛋白质，大量证据显示，α-syn的聚集和路易小体的形成与多巴胺神经元的死亡有着密切的联系。
相比于使用神经毒素杀伤多巴胺神经元的帕金森模型，基于α-syn的帕金森病模型由于在时程上能够较好地模拟帕金森病发生、发展的全过程，这有利于发现和识别新的治疗靶点。
（2）鱼藤酮模型
鱼藤酮是一种天然有机磷杀虫剂，具有高度的亲脂性，能够透过血脑屏障，进入细胞内抑制脑内线粒体氧化呼吸链复合体I的活性。由于DA能神经元的能量代谢水平较高，对于氧化应激的敏感性较高，因此能够造成多巴胺能神经元的损伤或坏死。
这类模型优点是能够在系统性误差内诱导多巴胺能神经元的损伤或缺失，在病理、生化、致病机制、行为等方面均能较好地模拟PD相关特征。该模型同时复制出PD多巴胺能神经细胞中的包涵体和氧化应激损伤，因此鱼藤酮模型概括了PD发病中的多数重要机制。
但由于鱼藤酮亲脂性高，所以在高剂量鱼藤酮造模时，动物全身毒性作用的影响容易出现与PD无关的表现，例如心血管毒性和非特异性脑损伤，且制备过程费时、费力，不同个体制备效果不一，动物死亡率较高。
（3）除草剂模型
百草枯（Paraquat）等除草剂，其化学结构与MPP+相似，也是线粒体复合物Ⅰ抑制剂，但百草枯不易透过血脑屏障，作用机制也与MPP+不同。百草枯模型可模拟PD病理和行为学方面的部分改变，在研究环境因素与PD发病机制的关系中有一定价值。
（4）利血平模型
利血平主要可以通过抑制去甲肾上腺素能神经元末梢的再摄取功能，使囊泡内贮存的多巴胺(DA)及其他的儿茶酚胺类递质耗竭。
该模型迅速易得，一定程度上模拟了PD的临床表现和神经化学改变，对快速评价治疗帕金森病的药物具有重要的价值。
但它存在明显的不足：一是药物注射造成的运动障碍在不同时间和不同个体之间变异性较大；二是利血平同时引起了多种递质释放并且无法造成类似PD的病理改变。因此该模型的应用只局限于探索药物影响肌僵状态的实验中，对其他的运动症状的研究现已很少应用。
（5）脂多糖（LPS）模型
LPS是一种强有力的炎症刺激物，可以通过多种方式给予动物：黑质内注射、苍白球注射、纹状体注射和腹腔注射给药。LPS可明显激活黑质小胶质细胞，随后导致DA神经元死亡，是PD模型的理想模型，但是周期较长，4个月到12个月不等。
基因修饰动物模型
（1）DJ-1基因敲除模型
DJ-1是一种重要的帕金森病相关致病基因，可通过氧化应激使蛋白酶体降解系统紊乱，将胞质内蛋白转移至线粒体，使线粒体功能异常或降低。
DJ-1基因敲除小鼠或DJ-1表达下调的DA能细胞对氧化应激的敏感性增加，细胞抗氧化应激能力降低及相应信号通路发生改变，致使神经元凋亡加速，从而可能制作出帕金森病基因修饰动物模型。
（2）PINK1基因敲除模型
PINK1为脑组织胞内以及线粒体外膜上的一种蛋白激酶，具有抗凋亡、抗氧化作用。该基因突变能够导致细胞发生氧化应激损伤。
PINK1基因突变小鼠脑内DA能神经元数量、DA受体含量水平均不发生变化，但是纹状体内的DA释放量下降，儿茶酚胺释放量和释放频率下降，这说明PINK1对纹状体突触可塑性以及DA释放发挥着重要作用。
（3）LRRK2转基因模型
LRRK2（Leucine-rich repeat kinase 2）蛋白主要分布于胞质和线粒体外膜上，对神经元维持、囊泡运输和大脑中的神经递质释放都具有重要作用。LRRK2突变损害多巴胺神经传递但不影响神经元丢失，而通过异源启动子或病毒传递过表达LRRK2则会导致小鼠的多巴胺神经元死亡。
该基因是最常见的PD常染色体显性遗传致病基因，且常见于晚发型PD，所以也常被用来进行基础研究以获得PD表型。
（4）SNCA转基因模型
在PD的基因动物模型中，SNCA转基因模型也是被最广泛使用的。SNCA是第一个被发现与家族性PD相关的基因，编码α-syn。全基因组关联分析表明SNCA与PD发病密切相关，SNCA基因高表达是PD的一个重要病理学标志。
参考来源：
【1】人类疾病动物模型（第2版），刘恩岐主编，2014年
【2】人类疾病动物模型复制方法学，周光兴等主编，2008
【3】Deng I, Bobrovskaya L (2022) Lipopolysaccharide mouse models for Parkinson’s disease research: a critical appraisal. Neural Regen Res 17(11):2413-2417.
【4】Animal models for Parkinson's disease，DOI: 10.2174/1871527313666140806144425
【5】Parkinson's disease-like forelimb akinesia induced by BmK I, a sodium channel modulator，DOI: 10.1016/j.bbr.2016.04.036
【6】蒙健林, 梁健芬, 张兴博,等. 帕金森病实验动物模型的研究进展及评价[J]. 中国实验动物学报, 2021, 29(3):6.
【7】Molecular pathways involved in the neurotoxicity of 6-OHDA, dopamine and MPTP: contribution to the apoptotic theory in Parkinson's disease，DOI: 10.1016/s0301-0082(01)00003-x
