可怕！非小细胞肺癌竟能转化成小细胞肺癌！这类患者尤需注意！
确诊肺癌之后，首先要做的就是确认具体的病理类型。不同病理类型的肺癌治疗和预后差别很大。
肺癌分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌，其中，非小细胞肺癌占了超过八成，包括腺癌、鳞癌和大细胞癌等。小细胞肺癌患者数量较少，但相比非小细胞肺癌，其进展迅速，治疗手段有限，生存期短，即使在靶向、免疫治疗兴起的今天也算得上是个“噩梦”。
确诊患上非小细胞肺癌的患者或许会暗自侥幸，特别是服用靶向药的患者，虽然不幸患上癌症，但万幸是相对较好的病理类型。
然而，你可知道，非小细胞肺癌和小细胞肺癌的界限并没有那么绝对，甚至，在服用靶向药的患者中，非小细胞肺癌也可能转化成小细胞肺癌！也称“转化型小细胞肺癌”。
转化性SCLC(小细胞肺癌)与经典的SCLC在病理形态、分子特征、临床表现及药物敏感性等方面具有相似性，但又不能完全被归类为经典SCLC，也许可被归为一种新的SCLC亚型。
转化是如何发生的？
近年来，非小细胞肺癌的治疗以EGFR抑制剂靶向治疗为主，却始终绕不开耐药问题！几乎所有接受EGFR靶向药治疗的患者最终都不可避免地发生耐药，其中耐药的机制多种多样，大部分是发生了其他基因突变。
然而，存在大约5%-14%的患者，他们在耐药之后却检测不出耐药突变，在苦苦寻找原因后发现，原来是病理形态由非小细胞肺癌转化成了小细胞肺癌！虽然转化后的肿瘤组织大多仍然带有EGFR基因突变，但EGFR基因却不再主导蛋白质的产生，因而作用于蛋白质的靶向药就失去作用了。
为什么靶向治疗耐药后会发生亚型的转变呢？目前还没有准确的说法。
有人认为，在原发腺癌中混杂少量小细胞肺癌成分，在经过多次治疗和疾病发展过程中，小细胞肺癌转化成了优势克隆；
也有人认为可能是小细胞肺癌和腺癌来源于共同携带EGFR突变的多能干细胞，或至少部分小细胞肺癌来源于携带EGFR突变和甲状腺转录因子-1阳性的腺癌。
笔者认为，小细胞肺癌进展迅速、生存期短，中位生存期在半年左右；而后续的研究表明发生小细胞肺癌转化的中位时间为17.8个月。从时间上考虑，个人更倾向于病理类型的转化！当然，这需要更深入的研究来明确。
确诊1年半后发生转化，预后较差
Nicolas Marcoux在JCO上发表的一项回顾性研究显示，大约3%~10%的EGFR突变型NSCLC会转化为小细胞肺癌。该研究回顾性分析了67名带有EGFR突变的小细胞肺癌患者，其中58名患者在肺癌初始诊断时患有非小细胞肺癌，小细胞肺癌转化前接受过一种或多种EGFR靶向治疗；其余9例为新发小细胞肺癌或混合组织学类型。研究结果显示，
小细胞肺癌转化的中位时间为17.8个月(95% CI：14.3~26.2)；
肺癌诊断后的中位总生存期为31.5个月，而小细胞肺癌转化后的中位总生存期仅为10.9个月。
转化后患者对化疗（铂-依托泊苷和紫杉烷类药物）有高反应率，但17例接受免疫治疗的患者无治疗反应。
此外，目前报道的发生小细胞肺癌转化的患者大部分为不吸烟的女性，且该类患者发生小细胞肺癌转化的时间更晚。
这类患者尤其需要注意！
虽然非小细胞肺癌靶向治疗后转化为小细胞肺癌很少见，但是对于靶向药物耐药后新增大的、新出现的病灶，有必要进行二次穿刺病理活检，看看是否转化为小细胞肺癌。
Lee等研究发现，RB1和TP53同时突变的肺腺癌患者有42.8倍更高的可能性在治疗过程中发生病理转化为小细胞肺癌。
Lee研究了21名EGFR突变、经治疗后转化为小细胞癌的晚期肺腺癌病人，并对其中4名患者不同时期的不同病灶进行基因检测。研究发现小细胞和腺癌细胞的基因分化早在初次靶向药治疗之前就发生了；这些患者在仍为腺癌时期就同时存在RB1和TP53基因的完全失活。RB1和TP53的同时失活在肺腺癌发生的概率为5%，与靶向治疗后转小细胞肺癌的概率类似。
研究人员进而对210份肺癌组织的RB和TP53失效情况进行对比，在17名发生转化和58名没有转化的病人中，在初始腺癌状态下这两个基因同时失活的人数分别为14和2。除了这两个基因失活外，转小细胞和未转小细胞对比组没有明显区别。因此，同时带有EGFR、TP53、RB1三种突变的患者相比于其他EGFR突变患者更容易在治疗中出现小细胞肺癌转化，在治疗过程中发生耐药时需高度怀疑小细胞肺癌转化。
小细胞肺癌转化后如何治疗？
对于非小细胞肺癌经过EGFR靶向药治疗耐药转化为小细胞肺癌的患者，目前大多根据患者自身情况进行个体化治疗。
虽然转化后的肿瘤组织大多仍然带有EGFR基因突变，但EGFR基因不再主导蛋白质的产生，因而作用于蛋白的靶向药失去效力。
对于广泛期SCLC的标准治疗，一线治疗主要以含铂双药化疗为主，主要为依托泊苷+顺铂/卡铂、伊立替康+顺铂/卡铂；
二线治疗为拓扑替康；
另外也可选择靶向治疗和免疫治疗，2019年3月18日，美国FDA批准阿替利珠单抗与卡铂和依托泊苷联合用于广泛期小细胞肺癌患者的一线治疗。
对于转化型小细胞肺癌的治疗，在最近的2021CSCO指南大会上，也有相关内容的更新，科普君将在下期内容中为大家讲解。
尽管非小细胞肺癌转化为小细胞肺癌的发生率很低，但是，谁能保证不会发生呢？
因此对于转小细胞肺癌的高危人群，需要更频繁的监测，在进展的初期就应及时重取组织做病理。当治疗过程中出现困难，多次换药效果都不好的时候，就需要及时穿刺活检，看是否有非小细胞肺癌转化为小细胞肺癌的情况，以便及时调整治疗方案。
参考文献：
网页链接 A，et al. Lung Cancer, 2018, 122: 网页链接 Chen, et al. The Lancet Oncology, Volume 16, Issue 7, 2015, p. 网页链接 G, et al. The Lancet Oncology, Volume 16, Issue 4, 2015, pp. 网页链接 X, et al. Nat Commun. 2014;5:3261.
确诊肺癌之后，首先要做的就是确认具体的病理类型。不同病理类型的肺癌治疗和预后差别很大。
肺癌分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌，其中，非小细胞肺癌占了超过八成，包括腺癌、鳞癌和大细胞癌等。小细胞肺癌患者数量较少，但相比非小细胞肺癌，其进展迅速，治疗手段有限，生存期短，即使在靶向、免疫治疗兴起的今天也算得上是个“噩梦”。
确诊患上非小细胞肺癌的患者或许会暗自侥幸，特别是服用靶向药的患者，虽然不幸患上癌症，但万幸是相对较好的病理类型。
然而，你可知道，非小细胞肺癌和小细胞肺癌的界限并没有那么绝对，甚至，在服用靶向药的患者中，非小细胞肺癌也可能转化成小细胞肺癌！也称“转化型小细胞肺癌”。
转化性SCLC(小细胞肺癌)与经典的SCLC在病理形态、分子特征、临床表现及药物敏感性等方面具有相似性，但又不能完全被归类为经典SCLC，也许可被归为一种新的SCLC亚型。
转化是如何发生的？
近年来，非小细胞肺癌的治疗以EGFR抑制剂靶向治疗为主，却始终绕不开耐药问题！几乎所有接受EGFR靶向药治疗的患者最终都不可避免地发生耐药，其中耐药的机制多种多样，大部分是发生了其他基因突变。
然而，存在大约5%-14%的患者，他们在耐药之后却检测不出耐药突变，在苦苦寻找原因后发现，原来是病理形态由非小细胞肺癌转化成了小细胞肺癌！虽然转化后的肿瘤组织大多仍然带有EGFR基因突变，但EGFR基因却不再主导蛋白质的产生，因而作用于蛋白质的靶向药就失去作用了。
为什么靶向治疗耐药后会发生亚型的转变呢？目前还没有准确的说法。
有人认为，在原发腺癌中混杂少量小细胞肺癌成分，在经过多次治疗和疾病发展过程中，小细胞肺癌转化成了优势克隆；
也有人认为可能是小细胞肺癌和腺癌来源于共同携带EGFR突变的多能干细胞，或至少部分小细胞肺癌来源于携带EGFR突变和甲状腺转录因子-1阳性的腺癌。
笔者认为，小细胞肺癌进展迅速、生存期短，中位生存期在半年左右；而后续的研究表明发生小细胞肺癌转化的中位时间为17.8个月。从时间上考虑，个人更倾向于病理类型的转化！当然，这需要更深入的研究来明确。
确诊1年半后发生转化，预后较差
Nicolas Marcoux在JCO上发表的一项回顾性研究显示，大约3%~10%的EGFR突变型NSCLC会转化为小细胞肺癌。该研究回顾性分析了67名带有EGFR突变的小细胞肺癌患者，其中58名患者在肺癌初始诊断时患有非小细胞肺癌，小细胞肺癌转化前接受过一种或多种EGFR靶向治疗；其余9例为新发小细胞肺癌或混合组织学类型。研究结果显示，
小细胞肺癌转化的中位时间为17.8个月(95% CI：14.3~26.2)；
肺癌诊断后的中位总生存期为31.5个月，而小细胞肺癌转化后的中位总生存期仅为10.9个月。
转化后患者对化疗（铂-依托泊苷和紫杉烷类药物）有高反应率，但17例接受免疫治疗的患者无治疗反应。
此外，目前报道的发生小细胞肺癌转化的患者大部分为不吸烟的女性，且该类患者发生小细胞肺癌转化的时间更晚。
这类患者尤其需要注意！
虽然非小细胞肺癌靶向治疗后转化为小细胞肺癌很少见，但是对于靶向药物耐药后新增大的、新出现的病灶，有必要进行二次穿刺病理活检，看看是否转化为小细胞肺癌。
Lee等研究发现，RB1和TP53同时突变的肺腺癌患者有42.8倍更高的可能性在治疗过程中发生病理转化为小细胞肺癌。
Lee研究了21名EGFR突变、经治疗后转化为小细胞癌的晚期肺腺癌病人，并对其中4名患者不同时期的不同病灶进行基因检测。研究发现小细胞和腺癌细胞的基因分化早在初次靶向药治疗之前就发生了；这些患者在仍为腺癌时期就同时存在RB1和TP53基因的完全失活。RB1和TP53的同时失活在肺腺癌发生的概率为5%，与靶向治疗后转小细胞肺癌的概率类似。
研究人员进而对210份肺癌组织的RB和TP53失效情况进行对比，在17名发生转化和58名没有转化的病人中，在初始腺癌状态下这两个基因同时失活的人数分别为14和2。除了这两个基因失活外，转小细胞和未转小细胞对比组没有明显区别。因此，同时带有EGFR、TP53、RB1三种突变的患者相比于其他EGFR突变患者更容易在治疗中出现小细胞肺癌转化，在治疗过程中发生耐药时需高度怀疑小细胞肺癌转化。
小细胞肺癌转化后如何治疗？
对于非小细胞肺癌经过EGFR靶向药治疗耐药转化为小细胞肺癌的患者，目前大多根据患者自身情况进行个体化治疗。
虽然转化后的肿瘤组织大多仍然带有EGFR基因突变，但EGFR基因不再主导蛋白质的产生，因而作用于蛋白的靶向药失去效力。
对于广泛期SCLC的标准治疗，一线治疗主要以含铂双药化疗为主，主要为依托泊苷+顺铂/卡铂、伊立替康+顺铂/卡铂；
二线治疗为拓扑替康；
另外也可选择靶向治疗和免疫治疗，2019年3月18日，美国FDA批准阿替利珠单抗与卡铂和依托泊苷联合用于广泛期小细胞肺癌患者的一线治疗。
对于转化型小细胞肺癌的治疗，在最近的2021CSCO指南大会上，也有相关内容的更新，科普君将在下期内容中为大家讲解。
尽管非小细胞肺癌转化为小细胞肺癌的发生率很低，但是，谁能保证不会发生呢？
因此对于转小细胞肺癌的高危人群，需要更频繁的监测，在进展的初期就应及时重取组织做病理。当治疗过程中出现困难，多次换药效果都不好的时候，就需要及时穿刺活检，看是否有非小细胞肺癌转化为小细胞肺癌的情况，以便及时调整治疗方案。
参考文献：
网页链接 A，et al. Lung Cancer, 2018, 122: 网页链接 Chen, et al. The Lancet Oncology, Volume 16, Issue 7, 2015, p. 网页链接 G, et al. The Lancet Oncology, Volume 16, Issue 4, 2015, pp. 网页链接 X, et al. Nat Commun. 2014;5:3261.
