慢性乙肝病毒感染的自然史分为四期。
　　第一期：免疫耐受期。此期的感染者机体免疫处于耐受状态，不能识别或清除乙肝病毒，并与乙肝病毒“和平共处”。因此表现为肝功能正常，HBV DNA呈高水平复制，e抗原阳性、e抗体阴性(即“大三阳”状态)，这种情况可以保持终生，也可能随时进入第二期。
　　第二期：免疫清除期。免疫耐受期的感染者随着年龄的增长，机体免疫系统识别出了“敌人”，开始对感染乙肝病毒的肝细胞发动免疫“战争”，因而造成肝细胞破坏。此期就是我们所说的慢性肝炎，也是我国《乙肝指南》中认为的治疗时机。
　　第三期：非活动或低(非)复制期(简称：病毒抑制期)。尽管免疫系统完全清除乙肝病毒的可能性很低，但免疫系统有时也会胜出乙肝病毒一头，抑制住乙肝病毒在体内的疯狂复制，使病毒不得不放弃复制，HBV DNA转为阴性，复制时的副产品e抗原在血中检测不到了，e抗体出现，成为乙型肝炎“小三阳”状态。只有达到了这一期，免疫系统才有完全胜利的希望。每年e抗原自然清除率为8%～12%，并有1%～2%的感染者病毒完全被清除，乙肝病毒表面抗原自然阴转，表面抗体出现。
　　但也有大约20%的感染者重新回到第一期或进入第四期——再活动期：乙肝病毒并不甘心在机体的免疫抑制下生存，只要遇到时机，就会“东山再起”，再度发动“战争”。这就是乙肝病毒的再活动期，也就是慢性乙型肝炎的复发。在此期，病毒为了逃避免疫系统的抑制，“费尽心机”，把自己“乔装打扮”了一番，发生了病毒前C区变异，在复制中不再产生e抗原了。病毒变异后，在感染者的血清中不能检测出e抗原，有时甚至还能检测出e抗体。因此，从乙肝五项检测指标来看，还是“小三阳”。但这种“小三阳”是“假”的，在《乙肝指南》中被称为“e抗原阴性的慢性乙型肝炎”。这一时期的患者尽管病毒复制量没有“大三阳”感染者高，转氨酶也常是轻度异常，但他们大多年龄较大(在40岁以上)，又发生在免疫清除期肝损害的基础上，遭受到第二次“战争”的打击，肝脏已经不堪一击了，很容易发展为肝硬化或肝癌，此期的患者要及时抗病毒治疗。
　　在乙肝病毒感染的自然发展史中，前两期一般都是所谓的“大三阳”，e抗原阳性；第三期是“小三阳”，第四期多数也是“小三阳”，但病毒发生了变异。其中容易发生肝硬化或肝癌的就是第四期，而第三期是最好的。但目前已经有了很多有效的治疗药物，乙肝已经成为可以控制的疾病。无论在哪一期，只要需要治疗时及时治疗，都没有危险。