患儿发病初期，全身症状较轻微，类似于感冒。可能有低热、困倦、咽喉痛、流口水流涕以及不爱吃东西等症状。1至2天后，会在手心、足心、口腔黏膜、肛周，少数患儿波及四肢及臀部，躯干部极少出现皮疹。口腔内的小水疱周围有红晕，水疱可互相融合，迅速破溃，形成白色的糜烂面。手掌、足心的小水疱像米粒或者豌豆大，独立而不融合。有个别患儿可同时伴腹痛、腹泻等症状。
多数患儿一周左右就会康复，愈合后不会留痕迹。少数没有及时得到适当治疗的患儿还会出现心肌炎、肺水肿等并发症，病情严重的，还会引起死亡。
手足口病与水痘有一个很大的区别，它具有不痛、不痒、不结痂、不留疤的特点。