CML靶向鸡尾酒疗法的最新及重要研究进展
在新近出版的国际著名学术期刊Nature和Nature Medicine上,分别报道了能体现出“靶向鸡尾酒疗法”概念的最新的CML治疗研究进展。
发表于Nature期刊上的文章报道了一种新的ABL1激酶变构抑制剂ABL001可以和第二代TKI类药物尼罗替尼联用,在小鼠模型中可以起到根治CML的效果。与靶向作用于ATP结合位点的TKI类药物不同,ABL001(又称GNF5)作用于正常ABL1蛋白起自我抑制作用的N端豆蔻酰化的帽子结构(MC)的作用位点,从而起到变构抑制激酶活性的作用。前期研究的资料显示,单用ABL001已经可以取得比伊马替尼更好的效果。但可能更好的信息是:由于作用靶点不同,ABL001还可以和TKI类药物联用。单用ABL001也会有耐药突变的现象,但由于和TKI类药物作用靶点不同,所以耐药突变谱也不同。这是ABL001和TKI类药物可以联用的理论基础,同样也符合我们“靶向鸡尾酒疗法”的理论基础。
ABL001的研发和应用,证明了除既往TKI类药物作用的ATP结合区外,BCR-ABL1蛋白自身还有其它的可用的作用靶点,而且作用于不同靶点的药可以联合使用,获得改进甚至治愈的疗效。
研究者们进一步做了一系列实验,并且发现同时抑制c-FOS、DUSP1和TKI治疗,可治愈小鼠模型中的CML。同时抑制c-FOS和DUSP1,还可使患者来源的CML肿瘤干细胞对伊马替尼更敏感。
令人鼓舞的数据是:将三种抑制剂联合使用一个月后,可以治愈90%的CML小鼠,没有再检测到肿瘤细胞的残余。
本研究也证明了除BCR-ABL1自身可作为治疗靶点,在维持肿瘤(干)细胞存活的协同作用的信号通路中的关键分子也可作为新的治疗靶点。并且同时对多个靶点用药,可以取得更好的治疗效果。
我看半天,大概意思就是,鸡尾酒疗法在动物身上已经算是很成功了。
大家伙可以期待在人身上的效果了。
不过,万里长征第一步,这个从动物实验到人体实验还有很长的路要走