1599年播州之乱平定，但这是西南延续近百年战火之始。
1621年爆发奢安之乱，战乱延续17年，水西安家叛军三围贵阳，围城长达200多天，城内军民相食，十不存一二。重庆、泸州、遵义皆被攻陷，就连成都都被围城百日。
1631年又爆发沙普之乱，沙定州占据昆明，就连沐国公沐天波的母亲都为了避免被辱自尽，沐天波本人流亡楚雄。其乱一直延续到南明退守云南。
接着是满洲跟南明在云贵桂反复拉锯、吴三桂的三藩之乱。之后贵州就开始彻底的改土归流了