曹睿刚刚继位，蜀汉丞相诸葛亮便率军北伐曹魏，南安、天水、安定三郡都叛魏投蜀，一时震动关中，使曹魏政权十分惊恐，曹睿急忙亲自率军西镇长安，派大将张郃率军阻止诸葛亮。张郃在街亭击败蜀将马谡，诸葛亮被迫退兵。 
　　后来诸葛亮又数次率军北伐曹魏，曹睿任用司马懿、郝昭、郭淮等人，与蜀军对抗。公元234年，诸葛亮率军最后一次北伐，在五丈原与司马懿对峙。司马懿坚守不出，以逸待劳。诸葛亮派人给司马懿送去妇人的衣饰，意在羞辱司马懿。魏军将士得知主帅受辱，纷纷要求出战。司马懿上书曹睿，假意要求与蜀军决战。曹睿看完司马懿的奏章，心领神会，断然拒绝出战，并派大臣辛毗为军师，手持符节，前往魏营加以压制。 
　　这年五月，孙权应蜀国之约，发兵分三路攻魏，曹睿果断派军，在合肥击败孙权率领的吴军，导致吴军全线撤退。使得蜀、吴夹击的计划落空。同年八月，诸葛亮因积劳成疾，病死于五丈原军中，蜀国退兵。 
　　公元237年，辽东太守公孙渊背叛魏国，自立为燕王。曹睿命司马懿率军平定了辽东的叛乱。