李易峰 饰 百里屠苏
百里屠苏，原名韩云溪，太子长琴半身。幼时经历灭族之灾，本来已死去，但因体内被封进了太子长琴一半魂魄而得以死而复生。身怀凶剑焚寂的煞气，在某次煞气发作中被紫胤真人所救，后拜入昆仑山天墉城，以“屠绝鬼气，苏醒人魂”之意更名为“百里屠苏”。十年后，他为寻找灭族仇人而离开天墉城，踏上了漫漫征途。

乔振宇 饰 欧阳少恭
《古剑奇谭》悲情人物，第一反派。温文尔雅，精通音律，精于炼丹制药之术，为青玉坛丹芷长老。前世为天界第一乐师太子长琴，今生只有一半魂魄，另一半被铸进焚寂之中，成为焚寂剑灵。他使用渡魂之术跳脱轮回，在漫长时光中经历太多悲欢离合，渐渐迷失自我。后与蓬莱国巽芳公主相爱，度过一段美好时光。之后蓬莱毁于天灾，他误以为巽芳已死，便不再压抑内心的疯狂与憎恨，为逆天改命不惜一切。最后，与巽芳同归于焚寂火海。

郑爽 饰 襄铃
襄铃，青丘之国国主九尾天狐与人界女子所生，半人半妖。由南疆紫榕林榕爷爷抚养，在山林间无拘无束长大，娇俏可爱。后来下江南寻找生母，却被抓进翻云寨，偶然被百里屠苏相救，为报答救命之恩，便一直跟随百里屠苏。在漫漫征途中成长起来，变得成熟懂事。得知方兰生对自己的感情，十分矛盾，后来终于错过。最后结局，启程前往青丘之国。

马天宇 饰 方兰生/晋磊
方兰生，家住琴川的普通书生，家境殷实，父母健在，没有经历过任何挫折苦难。饱读诗书，随父亲学习过佛家法术，一直相信着世间神仙鬼怪的存在。为了逃婚而离开琴川，结识了同生共死的朋友，也渐渐成熟起来。经历丧姐之痛后，他明白了责任与担当的意义，放弃了单恋的襄铃。后为了给自己的二姐报仇，与众人去蓬莱与欧阳少恭决战。前世为晋磊，与贺文君有海誓山盟，但终错过，今生娶其转世孙月言为妻，并诞下一女。

陈紫函 饰 红玉
红玉，上古庆枫族族人，紫胤真人的剑灵，宿体为古剑·红玉。在百里屠苏离开昆仑山天墉城后，奉命随行保护。后为百里屠苏的性情所折服，将其视为自己亲人。终局之后，她依然回到了天墉城，陪伴在紫胤真人身边。

张檬 饰 方如沁
方兰生的二姐，统管家中大小事务，精明强干，主事有条理。管教弟弟非常严格，是兰生最害怕的一位姐姐，但也是和他最亲近的姐姐。对兰生十分爱护，教导也很严厉，在他生活中扮演着类似母亲的角色。她的去世，对兰生的成长造成了很大的影响。

高伟光 饰 尹千觞\风广陌
风广陌，是幽都“十巫”之一的巫咸。奉女娲之命前往乌蒙灵谷增强焚寂封印。但因为欧阳少恭与雷严的争夺关系，他受到焚寂之力力量冲击，失去记忆，后为欧阳少恭所救。尹千觞为了报恩，跟随在百里屠苏等人身边监视。在这个过程中，他慢慢恢复过往的记忆。后为阻止欧阳少恭，随众人前往蓬莱决战。最后，对曾给予他一次重生的欧阳少恭以死相陪，一起归于火海。

张智尧 饰 紫胤真人
昆仑山天墉城执剑长老，已修炼成仙，道法高深，剑术绝伦。来历颇为神秘，所持宝剑多为自己铸造，身边有两名古剑剑灵，对各类古剑也有过人的见识和认知。性格内敛严肃、冷静稳重，外表看来不好相处，实际却是一位非常可靠的前辈，疼爱自己的徒儿，也懂得照顾晚辈，在门派中的声望很高。处事原则分明，对于天道循环等有较为透彻的感悟，对红尘情爱之事已看极淡。多年前，在机缘巧合之下收屠苏为徒，亲自教授他一切道法剑术。

陈伟霆 饰 陵越
紫胤真人首徒，屠苏的大师兄。为人沉稳勤勉、有较强的责任心，很尊敬自己的师父，关照众师弟师妹，无论是在人品还是剑术方面都十分出众，是天墉城掌门和诸位长老都相当信任的年轻弟子。多年前曾与师弟屠苏试剑，重伤惨败。与屠苏关系不亲厚，但是内心深处非常关注他，将他当作最大的对手，渐渐与屠苏之间产生深厚的相惜之情，与屠苏诀别之时，于展剑台立下“三年之约”。后成为天墉城掌门，开天墉数百年盛世之局，仍不忘当初约定，直至逝世。

迪丽热巴 饰 芙蕖
天墉城掌门最小的弟子，按照辈分与屠苏是师兄妹关系，外表甜美，活泼聪颖，娇俏可爱。天墉城女弟子不多，芙蕖幼年刚入门时，被顽皮而又喜欢她的男孩子欺负，屠苏曾经出手帮过她。年龄略长以后，成为众多师兄捧在掌心的小师妹，在天墉城中人气很高，与陵越、屠苏两人感情很好。后成为天墉城妙法长老，与陵越一起守候“三年之约”。

张娜 饰 孙月言\贺文君
孙月言，贺文君的转世。琴川第一富商孙家的千金，为人知书达理，贤淑善良。自幼体弱多病，家中请道士前来批命，道士说有前世缘分未断，建议孙家在她十六岁时 抛绣球招亲，缘分到了，身体自然好起来。结果绣球砸中兰生，兰生因此而逃婚。兰生再回琴川时，得知她是贺文君的转世，深感愧疚，愿娶她为妻，以弥补前世的 错过。二人就此共结连理，并于次年诞下一女，取名方沁儿，以纪念兰生二姐方如沁。