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脐血造血干细胞治疗血友病甲12例临床分析
发表时间：2013-3-20
来源：《医药前沿》2013年第2期供稿 作者：李其峰 张风菊 刘鸿雁 朱叶 汪兰荣 (山东省定陶县人民医院内二科 274100)
【中图分类号】R458【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2013）02-0132-01
血友病甲在先天性出血性中最常见。对于这种终身性疾病，血友病甲的治疗目前是替代疗法。我院应用脐血造血干细胞移植治疗血友病甲，获得明确疗效。目前国内外尚未见报道。现将临床分析如下。
1. 临床资料
1.1.一般资料，12例均为男性，年龄16-30（平均26.6）岁。FVIII小于1％4例,1%-5％8例。全部自幼诊断为血友病甲。
1.2.方法，取健康妇女，生育健康，第一胎，男性婴儿的脐带血，在本院重点实验室内，制备脐血干细胞稀释液10ml,1ml含脐血造血干细胞1×109个。经右侧股动脉，用套管针穿刺，用干细胞注射针，经导管注射，右侧肝叶脐血干细胞稀释液7ml,左侧肝叶脐血干细胞稀释液3ml，拔出穿刺套管针，穿刺点无菌加压包扎3天。注射冷沉淀960u,每天2次，7天。促肝细胞生长素120mg每天1次，14天。生长激素10u，脐周皮下注射，每晚1次，14天。
1.3.疗效标准。目前国内外没有判定疗效标准。本院规定：（1）有效，治疗后FVIIIC浓度上升到50％，无需补充ＦFVIII，无自发性出血。（2）好转，治疗后FVIIIC浓度上升到25％，需补充FVIII减少。（3）治疗后FVIIIC浓度无改变，需长期补充FVIII，有自发性出血。
1.4.结果，12例病人，经脐血造血干细胞治疗后观察6个月，所有12例病人FVIII浓度均上升，不需补充FVIII，无自发性出血。见附表。
2.讨论
血友病甲约占先天性出血性疾病的85％，发病率国内一些地区FVIII约为（2.3-3.43）／10万[1]。血友病的分型：FVIIIC水平，0－１％，重型 ；1％－5％，中型；5％－25％轻型；25％－45％，亚临床型[2]。发病的分子机制为，基因突变，缺失，插入异常片段，基因重排等，导致FVIII缺乏，血中FVIII活性（FVIIIC）降低，不能与IXa，Ca2+及磷脂组成复合物，引起血液凝血酶的形成发生障碍，凝血酶原不能转化凝血酶，纤维蛋白原不能转变为纤维蛋白，导致凝血缺陷性出血，皮肤、关节、腹腔、肌肉等自发性出血[3].FVIII基因位于Xq28距端粒仅1.5Mb，全长186Kb，约占X染色体全长的0.1％，由26个外显子和25个内显子组成，FVIIIMRNA长9029 Kb，编号2351个氨基酸，分子量300KPa的蛋白质。现有研究结果提示[4]：肝脏可能是合成FVIII的主要器官，在肝细胞内质网、高尔基器中，加工、修鉓、组装成FVIII，并分泌入血。
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我院用脐血干细胞治疗肝硬化、肝衰竭时发现，治疗后3-6个月，FVIII均升高。血友病甲患者因晚期肝病接受肝或脾移植时存活者不论存活时间长短，血浆FVIII水平恢复正常[4]。人体试验证明，发现女性患者接受男性供体的骨髓移植，女性患者的某些肝细胞和胆管上皮细胞核内均可见Y染色体标志物的表达，提示人体肝细胞可以来源于肝外干细胞[5]。应用脐血干细胞，经股动脉、肝动脉注射，进入肝血窦，在促肝细胞生成素、生长激素的作用下，促进脐血干细胞转变为永久性肝细胞。使之基因正常，能正常合成FVIII，使活性达到正常水平，从而达到治愈血友病的目的。
目前血友病甲的治疗以替代为主，无良好的治疗对策。基因治疗，重要合适的载体将目的基因“载”入靶细胞，腺病毒等作为血友病乙基因治疗的载体，载体靶细胞有肝细胞等[6]。或用基因转导的方法，将正常凝血因子FVIII或IX编码基因分别导入血友病甲或血友病乙患者体内，产生“基因替代”或“基因修复”作用，以纠正血友病的基因缺陷，并持久分泌可满足止血需要的人FVIII或F IX蛋白，由于FVIII或F IX的表达没有组织特异性，其止血水平远低于正常人体内含量。因此血友病是基因治疗的理想手段。我国在20世纪90年代，成功完成了基因治疗血友病乙的临床试验[7]。基因治疗血友病甲未获得成功，临床上仍不能应用。
脐血干细胞的生物特性，ＣＤ34+细胞含量较高，高于骨髓、外周血，具有高度自我更新能力；且ＣＤ34+细胞属于初始髓系分化细胞（ＣＤ33+、ＣＤ34+、ＣＤ71+），表面标记缺乏ＣＤ38+和HLA-DR。免疫细胞系统发育不完善，所含的淋巴细胞、NK细胞、抗原递呈细胞、等较为幼稚，其抗原表达弱，细胞毒性低。故不用做HLA配型。GVHD发生率低[8]。我们所做12例患者无一例发生不良反应和GVHD。
脐血干细胞移植作为重要手段，在临床各领域都广泛开展，并取得了突破成绩，相信在血友病的治疗上会有更大突破。
参考文献
[1]罗绍凯，洪文德，李娟主编.临床血液病学。科学出版社出版。北京。2004年2月，第1版。531-537.
[2]王鸿利，王学锌.血友病的诊断与治疗的专家共识，内科理论与实践。2009,4（3）：236-244.
[3]张之南，李学增主编.血友病的治疗。科学技术文献出版社出版。北京。第1版.304.
[4]邓家栋，杨崇礼，张天楹等主编.邓家栋临床血液学。上海科学技术出版社出版.2001年7月，第1版.1242.
[5]魏尉，袁丁.骨髓造血干细胞与肝脏再生相关性研究进展。实用医院临床杂志。2008.5（3）：118－119.
[7]苏雁，吴润晖.儿童血友病的治疗。中国小儿血液与肿瘤杂志。2010.，15（2）：51－54.
[8]范娅涵，蒋天伦，蔡儒青等.治疗用脐血造血干细胞的制备及初步临床应用。中国输血杂志.2010,23（3）.
表：血浆FVIII水平6个月前后的结果
例序 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
治疗前(%) 3.7 0.7 4.6 2.4 0.8 3.6 4.1 0.9 2.2 3.1 1.7 0.6
治疗后(%) 40 36 51 60 26 52 72 26 51 46 21 53
后语：脐血造血干细胞治疗在进行中。感谢山东省千佛山医院，山东大学千佛山附属医院 朱传升主任医师，徐昌青主任医师对脐血造血干细胞治疗指导，对本论文的修改。
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脐血造血干细胞治疗血友病甲12例临床分析
发表时间：2013-3-20
来源：《医药前沿》2013年第2期供稿 作者：李其峰 张风菊 刘鸿雁 朱叶 汪兰荣 (山东省定陶县人民医院内二科 274100)
【中图分类号】R458【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2013）02-0132-01
血友病甲在先天性出血性中最常见。对于这种终身性疾病，血友病甲的治疗目前是替代疗法。我院应用脐血造血干细胞移植治疗血友病甲，获得明确疗效。目前国内外尚未见报道。现将临床分析如下。
1. 临床资料
1.1.一般资料，12例均为男性，年龄16-30（平均26.6）岁。FVIII小于1％4例,1%-5％8例。全部自幼诊断为血友病甲。
1.2.方法，取健康妇女，生育健康，第一胎，男性婴儿的脐带血，在本院重点实验室内，制备脐血干细胞稀释液10ml,1ml含脐血造血干细胞1×109个。经右侧股动脉，用套管针穿刺，用干细胞注射针，经导管注射，右侧肝叶脐血干细胞稀释液7ml,左侧肝叶脐血干细胞稀释液3ml，拔出穿刺套管针，穿刺点无菌加压包扎3天。注射冷沉淀960u,每天2次，7天。促肝细胞生长素120mg每天1次，14天。生长激素10u，脐周皮下注射，每晚1次，14天。
1.3.疗效标准。目前国内外没有判定疗效标准。本院规定：（1）有效，治疗后FVIIIC浓度上升到50％，无需补充ＦFVIII，无自发性出血。（2）好转，治疗后FVIIIC浓度上升到25％，需补充FVIII减少。（3）治疗后FVIIIC浓度无改变，需长期补充FVIII，有自发性出血。
1.4.结果，12例病人，经脐血造血干细胞治疗后观察6个月，所有12例病人FVIII浓度均上升，不需补充FVIII，无自发性出血。见附表。
2.讨论
血友病甲约占先天性出血性疾病的85％，发病率国内一些地区FVIII约为（2.3-3.43）／10万[1]。血友病的分型：FVIIIC水平，0－１％，重型 ；1％－5％，中型；5％－25％轻型；25％－45％，亚临床型[2]。发病的分子机制为，基因突变，缺失，插入异常片段，基因重排等，导致FVIII缺乏，血中FVIII活性（FVIIIC）降低，不能与IXa，Ca2+及磷脂组成复合物，引起血液凝血酶的形成发生障碍，凝血酶原不能转化凝血酶，纤维蛋白原不能转变为纤维蛋白，导致凝血缺陷性出血，皮肤、关节、腹腔、肌肉等自发性出血[3].FVIII基因位于Xq28距端粒仅1.5Mb，全长186Kb，约占X染色体全长的0.1％，由26个外显子和25个内显子组成，FVIIIMRNA长9029 Kb，编号2351个氨基酸，分子量300KPa的蛋白质。现有研究结果提示[4]：肝脏可能是合成FVIII的主要器官，在肝细胞内质网、高尔基器中，加工、修鉓、组装成FVIII，并分泌入血。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆
我院用脐血干细胞治疗肝硬化、肝衰竭时发现，治疗后3-6个月，FVIII均升高。血友病甲患者因晚期肝病接受肝或脾移植时存活者不论存活时间长短，血浆FVIII水平恢复正常[4]。人体试验证明，发现女性患者接受男性供体的骨髓移植，女性患者的某些肝细胞和胆管上皮细胞核内均可见Y染色体标志物的表达，提示人体肝细胞可以来源于肝外干细胞[5]。应用脐血干细胞，经股动脉、肝动脉注射，进入肝血窦，在促肝细胞生成素、生长激素的作用下，促进脐血干细胞转变为永久性肝细胞。使之基因正常，能正常合成FVIII，使活性达到正常水平，从而达到治愈血友病的目的。
目前血友病甲的治疗以替代为主，无良好的治疗对策。基因治疗，重要合适的载体将目的基因“载”入靶细胞，腺病毒等作为血友病乙基因治疗的载体，载体靶细胞有肝细胞等[6]。或用基因转导的方法，将正常凝血因子FVIII或IX编码基因分别导入血友病甲或血友病乙患者体内，产生“基因替代”或“基因修复”作用，以纠正血友病的基因缺陷，并持久分泌可满足止血需要的人FVIII或F IX蛋白，由于FVIII或F IX的表达没有组织特异性，其止血水平远低于正常人体内含量。因此血友病是基因治疗的理想手段。我国在20世纪90年代，成功完成了基因治疗血友病乙的临床试验[7]。基因治疗血友病甲未获得成功，临床上仍不能应用。
脐血干细胞的生物特性，ＣＤ34+细胞含量较高，高于骨髓、外周血，具有高度自我更新能力；且ＣＤ34+细胞属于初始髓系分化细胞（ＣＤ33+、ＣＤ34+、ＣＤ71+），表面标记缺乏ＣＤ38+和HLA-DR。免疫细胞系统发育不完善，所含的淋巴细胞、NK细胞、抗原递呈细胞、等较为幼稚，其抗原表达弱，细胞毒性低。故不用做HLA配型。GVHD发生率低[8]。我们所做12例患者无一例发生不良反应和GVHD。
脐血干细胞移植作为重要手段，在临床各领域都广泛开展，并取得了突破成绩，相信在血友病的治疗上会有更大突破。
参考文献
[1]罗绍凯，洪文德，李娟主编.临床血液病学。科学出版社出版。北京。2004年2月，第1版。531-537.
[2]王鸿利，王学锌.血友病的诊断与治疗的专家共识，内科理论与实践。2009,4（3）：236-244.
[3]张之南，李学增主编.血友病的治疗。科学技术文献出版社出版。北京。第1版.304.
[4]邓家栋，杨崇礼，张天楹等主编.邓家栋临床血液学。上海科学技术出版社出版.2001年7月，第1版.1242.
[5]魏尉，袁丁.骨髓造血干细胞与肝脏再生相关性研究进展。实用医院临床杂志。2008.5（3）：118－119.
[7]苏雁，吴润晖.儿童血友病的治疗。中国小儿血液与肿瘤杂志。2010.，15（2）：51－54.
[8]范娅涵，蒋天伦，蔡儒青等.治疗用脐血造血干细胞的制备及初步临床应用。中国输血杂志.2010,23（3）.
表：血浆FVIII水平6个月前后的结果
例序 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
治疗前(%) 3.7 0.7 4.6 2.4 0.8 3.6 4.1 0.9 2.2 3.1 1.7 0.6
治疗后(%) 40 36 51 60 26 52 72 26 51 46 21 53
后语：脐血造血干细胞治疗在进行中。感谢山东省千佛山医院，山东大学千佛山附属医院 朱传升主任医师，徐昌青主任医师对脐血造血干细胞治疗指导，对本论文的修改。
