由于 尼子家 在家督问题上作梗, 毛利元就 心中怀恨, 一开始就倒向了 大内家, 对抗 尼子。 1529年, 毛利元就 攻灭地方豪族 高桥家, 势力更加壮大。 这更引起了 尼子家 的不安。
此时 尼子经久 已83岁高龄, 卧病不起, 其孙 尼子晴久 继任家督。 1540年, 尼子晴久 发兵3万, 从居城 月山富田城 出发, 杀向 毛利元就 的 吉田郡山城。 吉田郡山城之战打响。
6月, 尼子军 开到 备后藩国 的 八幡山城, 妄图渡过 可爱川 攻打 毛利家 的 安芸藩国。 不料, 毛利 的盟友 宍戸家 据险固守, 尼子军 无功而返。
8月10日, 尼子晴久 再次出兵, 绕道 石见藩国, 终于杀到 吉田郡山城 附近, 于城北40公里处 风越山 下寨。 尼子军 左翼为大将 汤原宗纲, 右翼为 高尾久友, 吉川兴经 等, 兵强马壮, 威风凛凛。 毛利元就 见 尼子军 来得势大, 急遣使求救于 大内家, 同时在 吉田郡山城 坚守不出。 盟友 宍戸氏 也坚守本城 五龙城, 福原氏 坚守 铃尾城, 小早川氏 和 大内军 大将 杉隆相 进驻 丰岛, 以为策应。 同时 宍戸氏 和 大内家 的部分援军也都开进了 吉田郡山城。 就算如此, 吉田郡山城 也仅有精兵2400, 加上临时凑起的农民商人, 才勉强有8000杂牌。 敌我实力悬殊, 毛利家 危在旦夕。
9月5日, 尼子军 出兵 吉田郡山城 下, 四处纵火, 却被 毛利军 击退。 12日, 尼子军 再出, 却中了 毛利元就 的伏兵, 大将 高桥元纲 战死。 23日, 毛利元就 趁 尼子军 两翼出战时的空隙, 突袭了 尼子军 大本营, 烧略而还。 尼子晴久 不得以移大本营于 青山。 26日, 尼子军 大将 汤原宗纲 攻击 小早川氏 和 杉隆相, 毛利元就 急遣大将 粟屋元良 驰援, 与 小早川军 夹击 汤原宗纲。 尼子军 大败, 汤原宗纲 战死。 10月11日, 尼子军 改变策略, 以步步为营之计进逼 吉田郡山城。 毛利元就 派遣大将 渡边通, 国司元相, 桂元澄 等分左右两边分别埋伏, 元就 亲自率兵与 尼子军 激战于城下。 当两军激战正酣时, 毛利军 伏兵从两边杀出, 尼子军 再次大败。 溃兵被 毛利元就 一直追杀到到大本营 青山, 尼子军 大将 三泽为幸 等战死。
11月26日, 大内军 大将 陶晴贤 率援军1万赶到, 这大大地激励了 毛利军 士气。 而 尼子军 因屡战屡败, 士气低沉。 越明年, 1月13日, 毛利大内联军 发起总攻, 首先杀向 尼子军 宫崎长尾 部。 毛利元就 次子 大江元春 初次上阵就显出了非常人的勇武, 在敌军阵中来往冲突, 骁锐莫当。 在城外 小早川军 的呼应下, 尼子军 高尾久友 部被全歼, 高尾久友 战死。 尼子军 黑正久澄 部溃逃, 只有 吉川兴经 部力战得脱。 这时 陶晴贤 已率 大内军 杀到 尼子晴久 大本营, 两军喊杀震天。 人数较少的 大内军 渐渐有支撑不住之态。 这时 毛利军 突然从背后杀上 青山, 尼子军 顿时大乱, 陷入总崩溃边缘。 尼子晴久 的爷叔 尼子久幸 奋力反击, 终于为 晴久 赢得撤退的宝贵时间。 久幸 头部中箭, 不幸战死。 尼子军 仓惶逃回 出云藩国, 毛利大内联军 大获全胜! 因大雪阻挡, 联军未能远追。 此战 毛利元就 凭着出色的谋略, 频出奇兵, 终能大败强敌。 从此 毛利元就 的威名天下震动! 而卧病的 尼子经久 听说惨败的消息, 也气得在年底一命呜呼。
1453年1月, 大内家 家督 大内义隆 趁 尼子家 新败, 亲自出兵 出云藩国, 攻打 尼子家 居城 月山富田城。 毛利元就 虽也跟着出兵, 却没出死力, 消极怠工, 保存实力。 结果 大内军 出战不利, 连 养嗣子 大内晴特 也不幸战死。 大内义隆 心灰意懒, 退兵。 从此 大内家 也渐渐衰落了。 尼子 大内 拼了个两败俱伤, 反而成全了在两大势力之间艰难周旋的 毛利家。 往日在夹缝中求存的小草, 在 毛利元就 的统领下, 终于摆脱了附庸的地位, 茁壮成长成了参天大树!
为了确立西国霸主的地位, 毛利元就 需要拉拢各地方豪族的势力, 为其效力。 首先被 元就 盯上的是 吉川家。 虽然 吉川家 家督 吉川兴经 在几次大战中都与 毛利家 作对, 但 兴经 的姑姑是 元就 的正室。 凭着这层关系, 元就 于1550年挑拨了一大批 吉川家 家臣, 硬把次子 大江元春 塞到 吉川家 做了养子, 逼 吉川兴经 隐居。 大江元春 改名 吉川元春。 不久, 元就 为消除后患, 把 吉川兴经 和其子一齐杀害。 元春 的地位在 吉川家确立。 1554年, 元就 又将三子 隆景 过继给 小早川家 作养子, 双目失明的 小早川家 家督 小早川繁平 出家。 从此 吉川 小早川 两家都统一在 毛利家 麾下。 “毛利两川”体制建立。 此时的 毛利家, 已是任何人都不敢轻视的一方大名了。 据说, 毛利元就 为了保证“毛利两川”能团结一心, 曾把长子 毛利隆元, 次子 吉川元春 和三子 小早川隆景 一齐叫到面前, 每人给一支箭, 让他们折断。 三个儿子都轻易折断了箭杆。 元就 再把三支箭绑在一起, 让儿子们折。 这次他们就再也折不断了。 元就 以此教训他们三兄弟应精诚团结, 才能不为外人所辱。 事实证明, 元就 的三个儿子也谨尊了父命, 团结一致, 托起了 毛利家 这西国的超级大名。 这就是有名的“三矢训”。 (可是 区胜 怎么记得400年前 成吉思汗 的母亲也用一样的主意教训过她的五个儿子呀? 难道 毛利元就 这么不济要向一个 蒙古 乡下的老太太学习怎么教儿子? )
为了对外扩张, 毛利元就 将家臣和军队分成三个军团。 安芸方面军 由 元就 及长子 毛利隆元 率领。 山阴方面军, 由 吉川元春 为主帅, 负责 出云, 石见, 因幡, 但马 等藩国的攻略。 山阴方面军, 由 小早川隆景 为主帅, 负责 备中, 备前, 周防, 长门 等国。 周围各国大名开始惶惶不可终日。
