2.1 临床疾病的预防
狂犬病与其他传染病相比最独特之处，就是在暴露于病毒之后，如能及时实施暴露后预防（PEP），仍能防止临床疾病的出现，即使病人以前未接种过疫苗。WHO推荐的PEP包含三部分内容：（a）对伤口进行清洁、冲洗、消毒等处理；（b）依据不同的治疗方案和给药途径，在28至90天的期间内接种疫苗；（c）所有三级（严重）暴露病人应在接种第一针疫苗的同时或之后一周内注射狂犬病毒免疫球蛋白（RIG）。暴露于狂犬病毒的后果取决于多种因素，包括：暴露位置及严重程度，进入伤口的病毒量及其型别（基因型或生物型），以及接种是否及时、是否严格遵照WHO关于PEP的建议。病人的先天免疫（基础免疫系统产生的非特异抗病作用）和适应性免疫（高度特异，系统的细胞和体液免疫）都参与发挥保护作用以预防狂犬病的发生。
除了对伤口的一些物理和化学处理措施以外，PEP主要的免疫学目的是中和并清除暴露时侵入病人体内的狂犬病毒。为达此目的，需要以最快速度增加狂犬病毒中和抗体（RVNA）的数量。因此，一个关键问题是，保护性免疫反应应当能确保尽快产生直接针对狂犬病毒G蛋白的RVNA。RVNA水平几乎总是能在初次接种后的7至14天之间达到足以被检测到的浓度（适应性或主动免疫）。不过，由于人狂犬病无例外地是致命的，疫苗接种方案中尽早接种免疫球蛋白(RIG)（被动免疫）的目的是提供补充的保护作用，尤其是对于严重和/或多处受伤的病人。
2.2 狂犬病疫苗
自从30年前开始开发以来，细胞培养和基于鸡（鸭）胚的狂犬病疫苗（CCV）已证明对于预防人狂犬病高度有效，包括用于暴露前预防性接种（PrEP）和与RIG联合用于PEP。CCV的投产是一项重大进展，特别是其质量明显优于在一个世纪以前用受感染动物脑组织制造的第一种粗制的神经组织疫苗（NTV）。应当指出，所有NTV都是变态反应原，WHO已建议用CCV替换NTV。几种不同的细胞已用于狂犬病疫苗的生产，包括地鼠肾细胞、人二倍体细胞、源自鸡胚和鸭胚的原代细胞系和VERO传代细胞系。由于用Vero细胞和鸡（鸭）胚原代细胞系生产的狂犬病疫苗扩大了CCV的安全应用范围，将CCV推广到了全世界。CCV还使疫苗扩展用于PrEP成为可能，从而可保护经常性暴露于狂犬病毒的人群。在过去的20年里发表了大量证明CCV有效性和安全性的数据。PEP治疗程序中，使用5剂肌肉注射（IM）CCV的费用往往超出了许多发展中国家病人的支付能力。因此，在预算短缺的地区，PEP方案中CCV的使用往往无法兑现，WHO建议采用皮内（ID）途径注射CCV，仍可达到规定的效力和免疫学标准。正在进行中的研究特别将目标定在开发新的廉价而有效的狂犬病疫苗，从而能最终降低全球范围内狂犬病预防的成本。
2.3 疫苗接种的免疫应答
早期的实验曾试图鉴别免疫系统的哪些部分与针对狂犬病毒感染的保护作用有关，这些实验已经证明，灭活的狂犬病疫苗可以引起细胞毒性T细胞的增殖。后续的对小鼠的细胞介导免疫作用的实验证实，仅有细胞毒性T细胞并不能防止狂犬病，因为去除CD8+T细胞并不影响接种过疫苗的动物的抗病能力及存活率。研究显示，狂犬病灭活疫苗能采用主要组织相容性复合体II类（MHCII）机制，同时刺激B细胞及CD4+T细胞，并通过引发一系列免疫应答来提供保护作用；这些免疫应答包括激活淋巴细胞、CD4+抗体分泌型浆细胞以及产生中和抗体，中和抗体可迁移至神经系统实质。CD4+T细胞的激活最终将导致能识别并清除狂犬病毒的RVNA的产生，因此，CD4+T细胞在保护暴露于狂犬病毒的病人避免发病的过程中起主要作用。
近期对接种狂犬病疫苗后体液免疫和细胞免疫反应的免疫学特征进行了研究，包括17名健康人和五名罹患B和T细胞联合免疫缺陷症的病人。在所有健康人中，酶联免疫吸附试验（ELISA）检测结果表明，初次接种疫苗一周之后，免疫球蛋白IgM水平明显上升，两周之后，IgG（IgG1和IgG3）和IgA也明显上升。在同一项研究中，在一次疫苗加强接种之后，IgG水平的增长（加强接种后一周检测）较之初次系列接种后明显加快。总之，IgG1是狂犬病疫苗初次以及加强接种之后血清中IgG的主要亚型。另外五名患联合免疫缺陷症的病人在经同样程序接种后，他们的体液和细胞免疫反应水平出现多项异常。