引言肺癌是美国癌症相关死亡的首要原因。自《国家肺癌筛查试验》证实高危人群每年进行低剂量计算机断层扫描（CT）筛查有益后，早期肺癌患者的数量有所增加。鉴于手术仍是IA期非小细胞肺癌（NSCLC）的首选治疗方式，明确肺切除术范围与患者生存率之间的关联至关重要。近30年前，具有里程碑意义的肺癌研究组随机对照试验确立了肺叶切除术作为IA期非小细胞肺癌患者的标准治疗方案，该试验表明，与亚肺叶切除术相比，肺叶切除术的复发率更低、患者生存率更高。近年来，日本临床肿瘤学组（JCOG）0802试验报告称，对于病灶实性成分与肿瘤比率（CTR）≥0.5 的外周型IA期非小细胞肺癌患者，肺段切除术的总生存率优于肺叶切除术。此后不久，（CALGB）140503 试验报告显示，在北美和澳大利亚的外周型 IA 期非小细胞肺癌患者中，亚肺叶切除术在无病生存率和总生存率方面不劣于肺叶切除术。这两项试验均改变了临床实践，且北美地区亚肺叶切除术（尤其是肺段切除术）的应用率也随之上升。然而，有观点认为JCOG和CALGB试验的结果可能无法推广到常规“真实世界”临床实践中。在JCOG 0802试验中，44%的患者从不吸烟，1秒用力呼气量（FEV1）中位数超过 2 升，患者几乎均为腺癌，且近半数为鳞癌为主型肿瘤。CALGB 140503试验的研究人群更接近北美IA期非小细胞肺癌患者群体，但该试验严格的纳入标准以及要求术中先行淋巴结清扫并进行冰冻切片分析的操作流程，可能与常规外科实践不符。本研究的主要目的是评估常规临床实践中，IA期（≤2cm）非小细胞肺癌患者接受肺叶切除术或亚肺叶切除术（肺段切除术或楔形切除术）后的长期生存率。我们假设，肺叶切除术的生存率优于亚肺叶切除术，而这一优势主要源于楔形切除术的疗效较差。为验证该假设，我们采用了胸外科医师协会胸外科通用数据库（STS GTSD）—— 这是全球最大的经外部审计的胸外科数据库。STS GTSD 包含超过80万名患者的详细人口统计学特征、合并症、肿瘤情况、手术操作、病理结果及术后 30 天结局数据。近期，STS GTSD与美国医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）数据库及国家死亡索引（NDI）数据库实现关联，这使得我们能够对患者的长期总生存率和肺癌特异性生存率进行全面分析，进而明确肺叶切除术和亚肺叶切除术在早期肺癌治疗中的作用。材料与方法数据来源与研究人群本研究的研究对象为2012年至2022年期间，来自346家胸外科医师协会胸外科通用数据库（STS GTSD）参与机构、接受开胸或微创手术（肺叶切除术或亚肺叶切除术）治疗的临床IA期（≤2 cm）非小细胞肺癌（NSCLC）成年患者。通过多项排除标准对纳入分析的患者队列进行筛选，具体排除标准包括：非选择性手术、双侧肺切除术、东部肿瘤协作组（ECOG）体力状态评分＞2、美国麻醉医师协会（ASA）分级＞4、合并其他癌症或有癌症病史、既往接受过化疗或放疗、合并肺动脉高压、间质性肺病、充血性心力衰竭，或需接受透析治疗的患者。经病理检查证实为 T0 期、Tx 期或 M1 期的患者也被排除在外。长期随访、研究对照组与研究终点患者的生存状态通过关联美国疾病控制与预防中心国家死亡索引（NDI；2012-2019 年）和美国医疗保险与医疗补助服务中心（CMS）住院数据（2012-2022 年）确定 [补充方法]。符合研究纳入标准的患者被分为三个肺切除术组：肺叶切除术组、肺段切除术组和楔形切除术组。其中，亚肺叶切除术队列包含肺段切除术患者和楔形切除术患者。解剖性切除术特指肺叶切除术或肺段切除术，这类手术需对肺部的动脉、静脉及支气管结构分别进行分离和切断。本研究的主要研究终点为随访 10 年的总生存率（OS）；次要研究终点包括基于 NDI 数据计算的随访 7 年的肺癌特异性生存率（LCSS），以及围手术期结局。仅当肺癌被明确列为首要根本死因时（依据《国际疾病分类》ICD-9 或 ICD-10 死因编码判定），NDI 记录的死亡事件才被认定为肺癌相关死亡 [10]。所有肺癌特异性生存率分析均排除了手术死亡病例（手术死亡定义为住院期间死亡或术后 30 天内死亡）。统计学方法对各对照组患者的人口统计学特征及基线风险因素进行汇总分析。对于连续变量，根据数据分布特征计算均值± 标准差（SD）或中位数（四分位数间距，IQR），并分别采用 Welch t 检验或 Wilcoxon 秩和检验进行组间比较；对于分类变量，以 “频数（百分比）” 形式呈现，并采用卡方检验进行组间差异比较。

采用Kaplan-Meier 法计算总生存率和肺癌特异性生存率（生存时间从手术日期开始计算，至患者死亡日期截止；末次随访时仍存活的患者按截尾数据处理）。由于在长期随访阶段（总生存率随访 10 年、肺癌特异性生存率随访 7 年），各结局指标对应的剩余随访患者数量有限，因此总生存率分析数据截尾于术后 10 年，肺癌特异性生存率分析数据截尾于术后 7 年。本研究主要采用稳定逆概率加权（sIPW）Cox 比例风险回归模型进行风险调整 [11]。倾向评分（PS）模型中用于计算 sIPW 权重的变量，基于协变量描述性分析结果及临床专家意见确定 [补充表 S3]。风险因素相关数据的缺失率较低（＜2%），缺失数据采用既往文献报道的方法进行填补 [12]。采用广义增强模型构建倾向评分回归模型，以预测患者接受三种不同切除术式的概率。通过切除术式的预测概率计算逆概率加权（IPW）权重，进而估算不同术式的平均治疗效应。为避免极端权重对分析结果的影响，将原始逆概率权重与相应切除术式的边际概率相乘，得到稳定逆概率加权（sIPW）权重。通过绝对标准化均数差（ASMD）评估 sIPW 加权前后的协变量平衡性 [补充图 S5A-D、S6A-D]，当 ASMD＜0.1 时，提示协变量达到组间平衡。治疗效应通过 sIPW 调整后的 5 年及 10 年生存率（含 95% 置信区间（95% CI）），以及调整后的风险比（HR（95% CI））进行量化，其中置信区间基于稳健标准误估算 [13]。基于鞅残差评估连续变量与研究结局之间的线性关系，采用基于标化 Schoenfeld 残差的图形法检验 Cox 比例风险模型的假设条件。由于观察到肺叶切除术组与亚肺叶切除术组的生存曲线在术后 1 年出现交叉，因此额外进行了术后 1-10 年的界标分析，以验证主要研究结果的稳定性。本研究还针对两个亚队列进行了敏感性分析：1）病理分期未升级且手术切缘阴性的患者（该亚队列人群更贴近 CALGB 140503 试验的入组人群）；2）术中清扫淋巴结数量≥3 枚的患者。所有统计学检验均为双侧检验，检验水准 α 设定为 0.05。采用 R 4.3.3 版本软件进行所有统计学分析，分析工作均在胸外科医师协会研究与分析中心完成。结果不同手术方式患者的基线特征本研究共纳入32340例接受肺切除术的临床 IA 期（≤2 cm）非小细胞肺癌（NSCLC）患者，其中接受肺叶切除术者19778例（占比61.2%）、肺段切除术者4279例（占比 13.2%）、楔形切除术者8283例（占比25.6%）。2012-2022年期间，肺叶切除术的占比从67%降至53.2%，肺段切除术的占比从8.8%升至22.2%，而楔形切除术的占比在整个研究期间保持稳定，始终维持在25%左右。三组患者的基线特征详细列于表1，病理检查结果汇总于表2。
长期死亡率总生存率全队列中共发生9121例（28.2%）全因死亡，患者的中位随访时间为4.61年（95% 置信区间（95% CI）：4.56-4.66）。未调整的Kaplan-Meier分析结果显示，肺叶切除术组的总生存率（OS）优于亚肺叶切除术组（图 1A；p＜0.001），且三种手术方式组间的总生存率存在显著差异（图 1B；p＜0.001）。进一步分析发现，肺叶切除术组和肺段切除术组的总生存率均显著优于楔形切除术组（均 p＜0.001）；而肺叶切除术组与肺段切除术组之间的总生存率差异虽较小，但仍具有统计学意义（两两比较；p=0.04）。经稳定逆概率加权（sIPW）Cox 回归模型调整后（图 1C、1D），肺叶切除术组的 5 年总生存率为 71.9%（95% CI：71.1%-72.7%），显著高于亚肺叶切除术组的 67.4%（95% CI：66.2%-68.6%）；与亚肺叶切除术相比，肺叶切除术可使患者的死亡风险降低 13%（HR=0.87，95% CI：0.83-0.92）。当单独分析肺段切除术与楔形切除术时，肺叶切除术组的 5 年总生存率显著高于楔形切除术组（66.3%，95% CI：64.9%-67.7%），但与肺段切除术组（69.6%，95% CI：67.4%-71.9%）无显著差异。与楔形切除术相比，肺叶切除术可使患者的死亡风险降低 16%（HR=0.84，95% CI：0.80-0.88；图 3 左侧），肺段切除术可使患者的死亡风险降低 12%（HR=0.88，95% CI：0.81-0.95）。术后 1-10 年的界标分析结果与上述主要发现一致。肺癌特异性生存率在12336例具有国家死亡索引（NDI）关联死亡结局数据的患者中，共发生3384例（27.4%）死亡，其中 1147 例（9.3%）为肺癌相关死亡，该部分患者的中位随访时间为 5.24 年。

未调整的肺癌特异性生存率（LCSS）分析显示，肺叶切除术组的肺癌特异性生存率优于亚肺叶切除术组（图 2A；p＜0.001），且三种手术方式组间的肺癌特异性生存率存在显著差异（图 2B；p＜0.001）。具体而言，肺段切除术组和肺叶切除术组的肺癌特异性生存率均显著优于楔形切除术组（均 p＜0.001），而肺叶切除术组与肺段切除术组之间的肺癌特异性生存率无显著差异。风险调整分析结果证实，肺叶切除术组的5 年肺癌特异性生存率为 89.7%（95% CI：88.9-90.5），显著高于亚肺叶切除术组的 87.2%（95% CI：85.7-88.6）；与亚肺叶切除术相比，肺叶切除术可使患者的肺癌相关死亡风险降低 16%（HR=0.84，95% CI：0.73-0.97）。当单独分析肺段切除术与楔形切除术时，肺叶切除术组的 5 年肺癌特异性生存率显著高于楔形切除术组（86.2%，95% CI：84.4-88.1），但与肺段切除术组（89.1%，95% CI：86.8-91.5）无显著差异（图 2C、2D）。与楔形切除术相比，肺叶切除术可使患者的肺癌相关死亡风险降低 28%（HR=0.72，95% CI：0.56-0.93；图 3 左侧）；肺叶切除术组与肺段切除术组的肺癌相关死亡风险无显著差异（HR=1.06，95% CI：0.84-1.33）；与楔形切除术相比，肺段切除术可使患者的肺癌相关死亡风险降低 23%（HR=0.77，95% CI：0.66-0.89）。术后 1-10 年的界标分析结果与上述结论一致。敏感性队列分析第一个敏感性队列为经病理检查证实为IA 期（≤2 cm）非小细胞肺癌且手术切缘阴性的患者（该队列人群更贴近 CALGB 140503 试验的入组标准），风险调整生存分析显示其结果与全队列一致：肺叶切除术组的总生存率和肺癌特异性生存率均显著优于亚肺叶切除术组，也显著优于单独的楔形切除术组；此外，肺叶切除术组的总生存率显著优于肺段切除术组，但两组的肺癌特异性生存率无显著差异；楔形切除术组与肺段切除术组的总生存率和肺癌特异性生存率均无显著差异。上述各比较的风险比（HR）估算值汇总于图3（右侧），详细的生存曲线见图4。第二个敏感性分析仅纳入术中清扫淋巴结数量≥3枚的患者，结果显示肺叶切除术组与亚肺叶切除术组的生存率无显著差异（HR=0.95，95% CI：0.89-1.01）。但当单独分析三种手术方式时发现，肺叶切除术组（HR=0.90，95% CI：0.83-0.97）和肺段切除术组（HR=0.89，95% CI：0.80-0.99）的总生存率均显著优于楔形切除术组。

本研究利用近350家医院的纵向数据，对接受手术治疗的 IA 期（≤2 cm）非小细胞肺癌（NSCLC）患者开展了迄今为止规模最大的真实世界长期生存率分析。在常规临床实践中，与亚肺叶切除术相比，肺叶切除术与更高的总生存率（OS）和肺癌特异性生存率（LCSS）相关。值得注意的是，这一生存优势主要源于楔形切除术的疗效较差——与解剖性切除术（肺叶切除术或肺段切除术）相比，楔形切除术的治疗结局更不理想。这些发现进一步揭示了医疗环境、肺切除术范围与患者生存率之间的复杂关联，且可作为日本临床肿瘤学组（JCOG）和癌症与白血病研究组B（CALGB）这两项里程碑式试验所提供的 I 类证据的补充。实用性研究对于评估干预措施在真实世界临床实践中的有效性至关重要。尽管CALGB 和 JCOG 等疗效试验旨在评估干预措施在受控条件下的效果，但有效性研究关注的是干预措施在常规实践中的实际影响，需综合考虑患者、医疗提供者及医疗系统层面的各类因素。疗效试验通常纳入经过高度筛选的患者群体，在专业医疗中心开展，并遵循标准化流程，这种研究设计可能导致其高估干预措施的获益、低估潜在风险，进而无法将研究结果推广到更广泛的临床人群中。这一差异在本研究的“真实世界”患者队列中体现得尤为明显：楔形切除术、肺段切除术和肺叶切除术的 5 年总生存率，分别比 CALGB 试验报告的结果低 13.4%、12.3% 和 6.8%。这些发现凸显了有效性研究在补充疗效数据、指导临床决策及制定医疗政策方面的重要价值。常规临床实践中肺切除术的有效性与试验中观察到的疗效存在差异，可能有多种原因。首先，尽管本研究已对20多个变量进行了稳健的统计调整，但在任何回顾性数据库分析中，均无法完全消除未测量的混杂因素和偏倚。研究无法充分解释外科医生的临床决策偏好，且在部分临床场景中，亚肺叶切除术可能被用作针对身体状况不适合接受肺叶切除术患者的 “折中”手术方案—— 这与CALGB和JCOG试验的入组标准形成鲜明对比，后者要求入组患者必须同时适合接受肺叶切除术和亚肺叶切除术。在本研究中，近15%的亚肺叶切除术患者未接受淋巴结取样（记录为 Nx），而肺叶切除术患者中这一比例仅为1%。这种低淋巴结取样率主要集中在楔形切除术队列（超过20% 的患者为Nx），肺段切除术队列中未接受淋巴结取样的患者比例仅为2.6%。这一发现得到了以下结果的进一步佐证：亚肺叶切除术组（主要是楔形切除术组）评估的总淋巴结数量和淋巴结站数均显著少于肺叶切除术组。肺叶切除术组与亚肺叶切除术组在淋巴结获取方面的差异，直接导致肺叶切除术组的淋巴结分期升级率为10.8%，而亚肺叶切除术组仅为4.1%。亚肺叶切除术组淋巴结分期升级率较低，可能导致部分患者错失接受潜在获益的系统性辅助治疗的机会，进而对患者的总生存率和肺癌特异性生存率产生负面影响。这些数据表明，肺癌切除术中淋巴结评估不足的情况较为常见，应成为医疗机构及胸外科专业学会层面开展质量改进工作的重点方向。需特别注意的是，本研究数据并未表明“高质量”的解剖性切除术一定优于“高质量”的楔形切除术。尽管“高质量”楔形切除术的定义尚未完全明确，但广泛的手术切缘和最低限度的淋巴结评估，通常被认为是保证楔形切除术达到充分肿瘤控制效果的必要指标。在真实临床场景中，对于部分早期肺癌患者，无论在何种级别医院（不仅是手术量较大的中心医院）接受“高质量”楔形切除术，其长期生存率都可能与接受解剖性切除术的患者相当。Woodard等人近期开展的一项研究，在CALGB 140503试验中未充分代表的IA期（≤2 cm）非小细胞肺癌患者群体（如肺功能较差、体重指数异常、体力状态评分低及年龄≥75 岁的患者）中，比较了肺叶切除术与亚肺叶切除术的疗效]。该研究采用胸外科医师协会胸外科通用数据库（STS GTSD）与美国医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）数据库的关联数据，分析了上述特殊人群的长期治疗结局。与本研究结果相似，该研究作者发现亚肺叶切除术的淋巴结取样率更低、分期升级更少见，且进一步指出，当术中清扫的淋巴结数量≥3 枚时，亚肺叶切除术与肺叶切除术的生存率无显著差异。本研究不仅证实了上述诸多发现，还通过在更大规模、更具时效性的患者队列中，比较早期非小细胞肺癌患者接受肺叶切除术、肺段切除术和楔形切除术的 10 年总生存率和肺癌特异性生存率，进一步明确了三种手术方式在真实临床实践中的治疗价值。对清扫淋巴结数量≥3枚患者的亚组分析显示，肺叶切除术与亚肺叶切除术的生存率无显著差异，这一结果与Woodard等人的研究结论一致；但当单独分析三种手术方式时发现，肺叶切除术组和肺段切除术组的总生存率均显著优于楔形切除术组。接受手术治疗的IA期（≤2 cm）非小细胞肺癌患者具有出色的短期治疗结局和肺癌特异性生存率，这一点值得关注。

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给楔形切除当头一棒啊

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技术很重要

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